奥利司他的制备和禁忌

背景及概述^[1]

肥胖症(obesity)是一种多因素影响的慢性代谢性疾病，由食欲和能量调节紊乱引起，与糖尿病、心血管疾病以及某些肿瘤的发生有显著相关性，被WHO列为导致疾病发生的十大危险因素之一，目前已成为仅次于吸烟的第二个可预防的致死因素。肥胖症的治疗方法繁杂，如饮食行为疗法、药物治疗以及手术治疗等，但对于肥胖患者而言，饮食和行为疗法难以坚持且疗效不明显，而外科手术创伤大费用较高，故多数患者首选药物治疗。奥利司他(orlistat)是一种用于减肥的强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂，其主要通过抑制胃肠胰脂肪酶，减少脂肪吸收，改善胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)从而发挥减重效果。近年来，学者对于奥利司他的减重作用的了解日渐充分，但近几年国外不断有报道奥利司他在抗肿瘤、抗病毒以及治疗多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)等方面的疗效，同时其安全性也引起人们日益的广泛关注。

制备^[3]

1)发酵液预处理：向1.5m³发酵液(发酵单位8.5g/L)中加入45kg硅藻土，用盐酸调pH为4.5，搅拌1h，板框压滤，收集滤饼360kg；

2)浸提：用2.88m3工业丙酮对步骤1)获得的滤饼进行浸提，浸提3h，过滤，得含奥利司他中间体的澄清、淡红色透明滤液3.2m³；

3)浓缩、调溶剂体积浓度：将步骤2)所得奥利司他中间体丙酮溶液用降膜蒸发器进行减压浓缩，在温度30℃下，浓缩至产品浓度20g/L，加150L饮用水调节丙酮水溶液的体积浓度为65％；

4)非极性溶剂萃取：向步骤3)中调配好的奥利司他中间体的丙酮/水溶液中加入480L石油醚，搅拌60min，萃取，静置2h后，收集上相，得到含奥利司他中间体的石油醚溶液520L；

5)浓缩、极性溶剂萃取：将步骤4)中分相得到的奥利司他中间体的石油醚溶液用刮板蒸发器进行浓缩，在温度50℃下，减压浓缩至浓度200g/L时，加入60L乙腈，搅拌30min萃取，静置1h后，收集下相，得奥利司他中间体的乙腈相溶液70L；

6)冷冻除杂：将含奥利司他中间体的乙腈相转移至结晶釜中，夹套通入-10℃冷媒水降温搅拌处理，温度降至0℃时，保温1h，过滤除杂，得奥利司他中间体滤液。

7)中间体结晶：减压浓缩奥利司他中间体滤液至干，得淡红色奥利司他中间体油状物。将油状物用210L石油醚完全溶解，并稀释至奥利司他中间体浓度为50g/L，进行降温搅拌结晶，-15℃过滤，得白色奥利司他中间体晶体。经HPLC检测，结晶后中间体含量为84.3％，纯度为95.2％，提取总收率为83.2％。

8)氢化：奥利司他中间体结晶晶体用200L石油醚全部溶解，配制浓度为50g/L，加入1kg钯炭进行氢化，温度40℃、压力0.5MPa，反应5h后，过滤除去钯炭，得氢化液210L。

9)反洗：向氢化液中加入70％的甲醇水溶液420L，搅拌30min，静置30min后，分相，收集得石油醚相201L。

10)结晶和重结晶：将奥利司他浓度为48g/L的石油醚溶液在搅拌状态下，降温结晶，-1℃过滤，并用冷的石油醚洗涤，得奥利司他晶体。重复上述步骤，石油醚重结晶3次，最后得白色奥利司他晶体。30℃真空干燥，经HPLC检测，奥利司他含量为99.1％，单杂为0.1％，纯度为99.3％。经计算，总收率为41.7％。

禁忌^[2]

1.孕妇禁用。2.对奥利司他或药物制剂中任何一种成份过敏的患者禁用。3.慢性吸收不良综合征、胆汁郁积症患者禁用。4.器质性肥胖患者(如甲状腺机能减退)禁用。

参考文献

[1]张涵，易敏，陈容平.奥利司他的疗效性及安全性研究进展[J].海南医学，2016，27(018):3026-3028.

[2]奥利司他胶囊说明书

[3]CN201410249734.3一种奥利司他的制备方法