阿伐普替尼的作用机制与临床试验

阿伐普替尼是一种靶向癌症药物，能够阻断特定蛋白质，从而帮助抑制某些肿瘤的生长，这种口服药物通过靶向胃肠道间质瘤（GIST）和全身性肥大细胞增多症中的突变蛋白发挥作用，而这两种疾病虽然罕见但很严重。阿伐普替尼可以想象成一种精准工具，通过干扰癌细胞的生长信号，帮助阻止癌细胞增殖，因此阿伐普替尼在针对相关突变蛋白的治疗中具有重要作用。

图1 阿伐普替尼的性状图

基本介绍

阿伐普替尼属于一类称为酪氨酸激酶抑制剂的药物，它专门设计用于靶向和阻断促进某些罕见癌症生长的异常蛋白质。阿伐普替尼以口服片剂的形式提供，可以通过口服服用，这使得治疗比静脉注射方案更方便。这种药物被认为是强效的靶向治疗，而不是传统的化疗，阿伐普替尼通过专注于驱动肿瘤生长的特定基因突变起作用，特别是GIST肿瘤中的PDGFRA D842V突变。阿伐普替尼（avapritinib）是一种经FDA批准的激酶抑制剂，用于治疗具有PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性GIST的成年人。阿伐普替尼（商品名AYVAKIT）是KIT和PDGFRA突变激酶的选择性有效抑制剂，并且是FDA批准的唯一一种GIST 1型抑制剂，能够直接结合突变KIT和PDGFRA发出信号的活性激酶构象而起作用。阿伐普替尼已显示出对与GIST相关的各种KIT和PDGFRA突变的抑制作用，包括针对与当前批准的疗法耐药相关的激活环突变的有效临床活性。

适应症

阿伐普替尼治疗两种主要疾病：晚期胃肠道间质瘤（GIST）和侵袭性全身性肥大细胞增多症，这两种都是罕见的癌症，用传统疗法治疗可能具有挑战性。对于GIST，阿伐普替尼专门用于治疗已扩散或无法通过手术切除且携带特定基因突变（称为PDGFRA D842V）的肿瘤，这些肿瘤通常对其他靶向治疗反应不佳，这使得阿伐普替尼成为一种重要的治疗选择；GIST肿瘤通常在胃或小肠中发展，并可能引起腹痛、出血或饱胀感等症状。阿伐普替尼也用于侵袭性全身性肥大细胞增多症，这是一种体内过多肥大细胞堆积在器官中的疾病，可能导致一系列症状，包括皮肤问题、消化问题和骨痛；阿伐普替尼有助于控制异常的肥大细胞生长，并可减轻这些麻烦的症状。

作用机制

阿伐普替尼通过阻断称为酪氨酸激酶的特定酶来发挥作用，这些酶向癌细胞发送生长信号；当这些酶发生突变或过度活跃时，它们会告诉癌细胞持续生长和不受控制地分裂，而阿伐普替尼通过阻断这些信号，有助于减缓或阻止肿瘤生长。这种药物被认为是一种强效的靶向治疗，因为阿伐普替尼旨在击中非常特定的分子靶标；与影响多种细胞类型的传统化疗不同，阿伐普替尼侧重于驱动癌症的特定蛋白质，这种靶向方法通常意味着与传统化疗相比，副作用更少，尽管它仍然需要仔细监测。

临床试验

阿伐普替尼（avapritinib，BLU-285）是一种高选择性KIT和PDGFRα抑制剂，研究人员公布了阿伐普替尼治疗晚期系统性肥大细胞增多症的Ⅰ期临床试验显示出显著临床疗效。在该Ⅰ期临床试验中，阿伐普替尼设置了7个剂量（30～400 mg），1次/日，入选约60名患者，包括17名侵袭性系统性肥大细胞增多症患者、9名晚期系统性肥大细胞增多症患者和3名肥大细胞白血病患者；其中28名证明有KIT D816V突变，22名患者先前曾接受化疗。[1]

副作用

与所有癌症药物一样，阿伐普替尼也可能引起副作用，但并非所有人都会经历。最常见的副作用往往是可以控制的，并且通常会随着身体适应药物而改善：恶心和呕吐，通常可以用止吐药控制；腹泻，通常为轻度至中度，可通过饮食调整来控制；疲劳和虚弱，可能通过休息和轻微活动得到改善；手、脚或眼睛周围肿胀；发色变化，尤其是变浅或变灰；食欲下降。

参考文献

[1] 黄世杰(摘).阿伐替尼Ⅰ期临床试验治疗晚期全身肥大细胞增多症显示疗效[J].国际药学研究杂志, 2018, 45(4):1.