阿伐普替尼

阿伐普替尼对PDGFRA和KIT突变的高选择性，可用于特定基因突变肿瘤的精准治疗。它已被证明在治疗带有特定突变的GIST患者中有效，这些患者可能对其他治疗方法没有反应或已经产生耐药性。

阿伐普替尼是一种有效的选择性抑制剂，可用于胃肠道间质瘤的治疗。此外，其也在进行临床试验，作为治疗肥大细胞白血病（MCL）的潜在治疗药物。

Avapritinib (BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRα D842V突变体的活性、在细胞背景下抑制PDGFRα D842V自我磷酸化（IC50=30 nM）；同时也是Kit (c-Kit)突变（Kit (c-Kit) D816V）的抑制剂（IC50=0.5 nM）。

Target	Value
PDGFRα (D842V) ()	0.5 nM
c-Kit (D816V) ()	0.5 nM

溴化物213与吡唑硼酸酯214偶联，生成三嗪酮215。三嗪酮215使用三氯氧磷和碱在热的甲苯中转化为相应的氯化物。这个氯化物在二氯甲烷中的基本条件下与哌嗪212顺利偶联，生成了高产率的阿伐普替尼。

BLU-285是一种选择性的口服抑制剂，靶向KIT Exon 17和PDGFRα D842活化环突变体。BLU-285可在HMC1.2细胞中抑制KIT(D816V)，IC50=3 nM；在P815细胞中抑制KIT(D816Y)，IC50=22 nM。它还可在Kasumi细胞中抑制KIT Exon 17突变体（如N822K），IC50=40 nM。

在体内，BLU-285是良好的、具有口服生物活性的抑制剂，能在D816Y驱使的移植瘤模型中剂量依赖性地抑制肿瘤的生长。每日给药30 mg/kg，可引起>90%的靶点被抑制，从而引起肿瘤消退。BLU-285可靶向疾病中一些未知的基因组驱动子，为PDGFRα D842V驱动的胃肠道间质瘤或系统性肥大细胞增生症的治疗提供了可能。除了单药活性，BLU-285还可与胃肠道间质瘤治疗中其他试剂组合给药，覆盖全部KIT初级和抗性突变体。