枸橼酸西地那非

口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂枸橼酸西地那非(商品名：万艾可)的问世翻开了勃起功能障碍(ED)治疗史的新篇章。自1998年3月美国食品与药品管理局(FDA)批准枸橼酸西地那非上市以来，对以该药为代表的PDE5抑制剂的研究取得了很大进展。随着西地那非原研专利到期，稳定高效的制备高纯度的枸橼酸西地那非并适合工业化生产是合成工作者的目标。

枸橼酸西地那非为选择性5-磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷的分解，增强一氧化氮依赖，由环磷酸鸟苷介导的肺血管扩张。除有直接扩张肺血管作用外，还可预防或逆转血管重构。

枸橼酸西地那非商品名为万艾可(viagre)，俗称伟哥，是一种口服后可以增强勃起的环磷酸鸟苷 (cGMP) 特异性5型磷酸二脂酶(PDE5) 抑制剂。枸橼酸西地那非可通过抑制阴茎海绵体内分解环磷鸟苷(cGMP) 的5型磷酸二酯酶来增强一氧化氮 (NO) 的作用，在性刺激因素引起局部NO释放时，以增加cGMP在海绵体内的水平，松弛海绵体内的平滑肌，增加血液的流入，使阴茎持续勃起的时间延长，坚挺度增加。用于阴茎勃起功能障碍的阳痿患者。成人每次口服50mg，每日最多服1次，于性交前约1h按需使用。极量每次0.1g。 Sildenafil Citrate，一种环鸟苷酸单磷酸盐(cGMP)特异性的Ⅵ型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，对勃起功能障碍具有良好的耐受性和较高作用效果。

Target	Value
PDE5 (Cell-free assay)	3.5 nM
PDE6 (Cell-free assay)	33 nM

Sildenafil citrate是一种强效的PDEⅤ型的可逆选择性抑制剂，其能够有效阻断cGMP的水解作用(Ki ∼3 nM)。Sildenafil对PDEⅤ型和Ⅵ型表现出高亲和力，抑制常数(Ki)分别为∼3.5和33 nM。在器官浴槽中，Sildenafil增强硝普化钠或透壁电刺激诱导的预收缩阴茎海绵体平滑肌的松弛，表明sildenafil增强了NO介导的舒张活性。在培养的硝普化钠处理过的平滑肌细胞和兔子体外阴茎海绵体中，Sildenafil citrate增加细胞内cGMP浓度。Sildenafil在肝脏中通过细胞色素P450代谢，转变为特性与母体化合物相似的活性代谢物。

在麻醉的狗体内，通过测定阴茎海绵体内压，Sildenafil citrate增强盆骨神经刺激下阴茎的勃起功能。 Sildenafil citrate显著逆转受损的氨甲酰胆碱刺激的放松，并且抑制高胆固醇血症兔的阴茎海绵体组织超氧化物的形成。 在Sprague-Dawley大鼠体内， Sildenafil时间剂量依赖性改善勃起功能，每天20 毫克/千克剂量下，勃起功能最大化恢复发生在第28天。在Sprague-Dawley大鼠体内，Sildenafil的使用导致平滑肌胶原蛋白比率保护和CD31 与eNOS表达保留。在Sprague-Dawley大鼠体内，与对照组相比，Sildenafil显著减少细胞凋亡指数，并且增加akt 和eNOS的磷酸化作用。 医药中间体