枸橼酸西地那非的临床应用

背景及概述^[1][2]

口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂枸橼酸西地那非(商品名：万艾可)的问世翻开了勃起功能障碍(ED)治疗史的新篇章。自1998年3月美国食品与药品管理局(FDA)批准枸橼酸西地那非上市以来，对以该药为代表的PDE5抑制剂的研究取得了很大进展。随着西地那非原研专利到期，稳定高效的制备高纯度的枸橼酸西地那非并适合工业化生产是合成工作者的目标。

药理作用^[3]

枸橼酸西地那非为选择性5-磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷的分解，增强一氧化氮依赖，由环磷酸鸟苷介导的肺血管扩张。除有直接扩张肺血管作用外，还可预防或逆转血管重构。

临床应用^[1]

1、勃起功能障碍(ED)　

目前国外对枸橼酸西地那非用于勃起功能障碍(ED)的临床研究相对规模较大，LewisR等人在全球超过2300万ED患者接受枸橼酸西地那非治疗，相关的临床试验超过130项，参加者超过13000名。综合结果显示服用枸橼酸西地那非(100mg)的患者中82%以上报告勃起功能改善，而安慰剂组只有24%。服用枸橼酸西地那非患者和性伴侣的满意度评分也明显高于安慰剂组。临床试验证明，枸橼酸西地那非对不同程度的ED、不同亚组的人群均有效。收集11项随机双盲、安慰剂对照、剂量可调整的试验数据，共2267名患者来自不同亚组的人群。一般而言，药物的疗效很大程度上取决于患者合并情况的复杂程度及病情的严重程度。

2、枸橼酸西地那非用于肺循环高压(PH)

肺循环高压(PH)以肺血管阻力的进行性增高和预后差为特征，其确切发病机制尚不十分清楚，目前假设是肺动脉中层增生及内皮功能紊乱打破了血管中扩张物质和收缩物质的分泌平衡造成的，如一氧化氮(NO)和前列环素等扩张因子的分泌降低，而内皮素-1等血管收缩因子的过度表达。西地那非枸橼酸盐是一种高选择性的PDE-5抑制剂。NO和磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂可以通过提高细胞内环鸟苷酸(cGMP)浓度来诱导肺血管舒张。最近研究提示，西地那非枸橼酸盐有望成为一种治疗PH的药物。其给药方式简单有效，全身副作用极低。

3、枸橼酸西地那非用于高原病的治疗

西地那非可提高高原人体作业效率，具有增强机体抗疲劳和抗氧化的能力。张泉龙等人综述了西地那非对高原人体生理的作用及其用于防治高原肺动脉高压、高原肺水肿、高原低氧血症，提高运动能力方面的研究进展。

4、枸橼酸西地那非用于妇女不孕症

丘彦等人通过观察枸橼酸西地那非对不孕妇女子宫和卵巢动脉血流的影响。发现枸橼酸西地那非治疗后能改善子宫和卵巢的血供，有利于内膜的发育，提高人工授精的成功率。

禁忌证^[4]

有心力衰竭、冠心病正在服用硝酸酯类药物的患者。有色素视网膜炎患者及对本品过敏者。

注意事项^[4]

(1)长期使用有可能引起对药物的依赖性。(2)本品可诱发和加重心血管疾病，有心力衰竭、冠心病、高血压、低血压患者应慎用本品。(3)本品可使眼内压升高，青光眼患者慎用。(4)应用本品可能发生视觉异常，驾驶员和高空作业者慎用。

用法用量^[4]

口服：1次50mg，于性生活前1小时服用。服用后0.5～4小时内有效，用量根据使用者不同情况而增减，一日剂量可于25～100mg之间调整，一日最多服1次。65岁以上老人、肝肾功能损害者(肌酐清除率<30ml/min)起始剂量以25mg为宜。

不良反应^[4]

(1)约10%不等的患者出现头痛、面部潮红、心慌、皮疹、嗜睡、恶性腹泻、鼻塞、背痛、关节痛、倦怠等，且与用药剂量有关，剂量越大，出现几率越高，症状越明显。(2)视觉异常，约3%的患者可发生短暂视力模糊、视物色淡或光感增加等。(3)在原本已存在心血管危险因素的患者中，服用此药后有过心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血、高血压的严重心血管事件。

制备^[2]

以邻乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始物料，经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐等一系列反应，制备枸橼酸西地那非。

1）4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)的合成

1000mL反应瓶中，加入216g二氯甲烷及28g(0.13mol)4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(2)，搅拌加入21.9g碳酸氢钠，冷却至5℃左右，滴加29g(0.16mol)邻乙氧基苯甲酰氯(3)的120g二氯甲烷溶液。5～8℃反应3h，后升温至80℃反应4h。加入130g水(保温60℃以上)搅拌后静置20min，得二氯甲烷层。转入1000mL蒸馏瓶，减压蒸干，加入26g乙酸乙酯于70℃泡洗1h，后10℃搅拌1h，离心，60℃干燥8h，得白色粉末产物39g，收率89%。

2）5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(5)的制备

250mL反应瓶中，加入66g乙醇及15g氢氧化钠，搅拌加入35g(0.11mol)4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)，75℃回流反应6h，加入289g水转移至1000mL烧杯中，用6mol·L-1浓盐酸调pH至8.0(温度不超过10℃)，搅拌1h，抽滤，滤饼75℃干燥10h，得淡黄色固体34.6g，收率96%。

3）5-［(2-乙氧基-5-氯磺酰基)苯基］-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(6)的合成2000mL反应

瓶中，加入470g(4.08mol)的氯磺酸，控温至-5℃左右，缓慢分批加入31g(0.10mol)5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(5)(控温0℃以下)，25℃反应10h，后加入142g二氯甲烷，搅拌30min，得二氯甲烷稀释反应液。2000mL反应瓶中，加入675g水和750g的二氯甲烷混合液，降至0℃左右，然后滴加上述二氯甲烷稀释反应液，滴加过程中温度控制在-10～-6℃，滴毕后保温反应1h后，升温到25℃，搅拌30min，静置分得二氯甲烷层，112g5%的盐酸溶液洗涤一次。60g无水硫酸钠干燥3h(15～25℃)，滤过，减压干燥得类白色固体28g，收率80%。

4）西地那非游离碱精品(7)的合成

上述500mL的反应瓶中，加入177g乙醇，搅拌并缓慢加入25g(0.25mol)N-甲基哌嗪，加毕后于20～25℃反应4h，60℃减压回收乙醇至干，加入452g水，用17%碳酸钠溶液调pH至8.0，搅拌30min，抽滤，75℃烘8h，得到类白色西地那非游离碱粗品。将粗品加入到241g甲苯中，于55～60℃搅拌1h，后冷却至-5～0℃析晶，抽滤，55℃干燥6h，得西地那非游离碱精品35g，收率81%。

5）枸橼酸西地那非(1)的合成

2000mL反应瓶中，加入520g甲醇、32g(0.07mol)西地那非游离碱精品(7)及12.5g(0.06mol)一水合枸橼酸，回流反应1h，-5～0℃搅拌析晶，抽滤，55℃干燥6h，得枸橼酸西地那非粗品。将粗品转移至2000mL反应瓶中，加入400g乙醇及104g水，80℃搅拌20min，热过滤，补加134g乙醇，15～20℃搅拌析晶，抽滤，乙醇淋洗，55℃干燥10h，得枸橼酸西地那非38g，收率88%。

主要参考资料

[1] 枸橼酸西地那非临床应用新进展

[2] 枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进

[3] 常用新药精汇手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册