齐拉西酮

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，属苯并异噻唑基哌嗪类化合物，其结构与其他SGAs不同，在体外，本品对多巴胺D2、D3、5-HT2A、5-HT2C、5-HT1A、5-HT1D和α1 肾上腺素受体的亲和力很强;对组胺H1受体的亲和力中等。对多巴胺D1、D2、5-HT2A、5-HT1D具拮抗作用，对5-HT1A受体起激动作用。本品抑制突触前膜对5-HT和去甲肾上腺素的再摄取。作用机制尚不清楚，可能通过对多巴胺D2和5-HT2的联合拮抗作用而产生抗精神分裂症疗效，其阻断强度类似于利培酮和氟哌啶醇，比奥氮平、奎硫平和氯氮平均强，主要用于急性或慢性，初发或复发的精神分裂症，对精神分裂症的阴性，阳性症状均有效。尤其是阴性症状效果更好。它可减轻幻觉、妄想、思维和行动异常等阳性症状;也改善情绪单调、意志性行为减少等阴性症状。
非典型抗精神病药又称为新一代抗精神病药，是指对多巴胺D2受体的阻断弱于对5-HT2A受体的阻断的抗精神病药物，如目前临床上使用的氯氮平、利陪酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮等药物均属此类。非典型抗精神病药中除氯氮平临床应用较早外(70年代)，其他均为90年代后期才出现的新型抗精神病药。
非典型抗精神病药不但阻断多巴胺D2受体，而且还具有更强地阻断5-HT2A受体的作用。当阻断中脑-边缘通路多巴胺D2受体时，能改善患者的阳性症状;当阻断中脑- 皮质通路突触前膜上的5-HT2A受体时，可引起多巴胺脱抑制性释放，激动前额皮质背外侧的多巴胺D1受体，改善阴性、认知症状，激动前额皮质背内侧部和眶部的多巴胺D1受体，改善抑郁症状;当阻断黑质-纹状体通路突触前膜上的5-HT2A受体时，引起多巴胺脱抑制性释放，可部分抵消药物对多巴胺D2受体的阻断，故锥体外系反应轻微(长期使用也不易引起迟发性运动障碍);当阻断下丘脑-漏斗部突触前膜上的5-HT2A受体时，引起多巴胺脱抑制性释放，部分抵消药物对多巴胺D2受体的阻断，故高催乳素血症不明显。如氯氮平、奥氮平、奎硫平和齐拉西酮。 盐酸齐拉西酮原研企业为辉瑞药业，1987年由辉瑞制药公司的Harry Howard合成。Tom Seeger对该化合物进行了筛选，确定了其在D2和5HT2受体的活性。早期人们注意到，齐拉西酮与该类药物的不同之处在于它不伴有体重增加，而且镇静的副作用相对较小。由于担心其会延长心电图上的QT间期，该药在美国的批准被推迟了。FDA要求辉瑞公司在一项评估几种抗精神病药物对QT间期影响的大型试验中记录这一问题的程度。这项研究的结果导致齐拉西酮于2001年在美国获准上市，最早于1998年在瑞典上市，至今未在日本上市，本品已在中国上市。 齐拉西酮的作用机制不明确，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。与其他抗精神分裂症药物一致，研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、a1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。 本品适用于治疗成人精神分裂症。 思睡、静坐不能、椎体外系症状、头晕、肌张力障碍、头痛、胃肠道不适、衰弱、激动、高张力状态。少数出现SGPT升高、骨骼肌肉不适、中枢神经系统异常、鼻炎、斑丘疹、风疹、视力异常、尿失禁。 1.齐拉西酮不应与延长QT间期的药物合用。
2.齐拉西酮主要作用于中枢神经系统，与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎。
3.齐拉西酮可能诱发低血压，因此可能会增强某些抗高血压药物的疗效。
4.齐拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂的作用。其他药物对齐拉西酮的影响卡马西平：卡马西平为CYP3A4诱导剂，每天2次连续21天服用200mg卡马西平，患者齐拉西酮的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高，齐拉西酮的AUC降得越多。 初始剂量为每日2次，每次20mg，口服。一般生物利用度为30%;与食物同服可使本品吸收增加1倍，生物利用度为60%;与高脂肪餐同服，则生物利用度可达97%。调整剂量可在2天以后，一般每日2次，剂量范围是20～80mg，最大剂量100mg。轻、中度肝肾损害患者可不调整剂量。齐拉西酮主要在肝脏中代谢，代谢产物主要经尿液排泄，部分经粪便排泄。终末T1/2约为7h。 盐酸噻帕西酮：C21H21ClN4OS?HCl?H2O。[138982-67-9]。也以半水合物出现，熔点＞300℃。 齐拉西酮属多巴胺D2-血清素5-HT2拮抗剂类精神抑制药，可用于治疗双相障碍急性躁狂发作、混合性发作，双相障碍维持治疗。 6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和溴乙酸在多聚磷酸作用下，进行酰化反应，得到化合物(Ⅱ)。再和三乙基氢化硅及三氟乙酸，在室温下搅拌，得到化合物(Ⅲ)。最后和N-(3-苯并异噻唑基)哌嗪，在含碳酸钠的MIBK中反应。得到产物。