齐拉西酮的药理作用

背景及概述^[1][2]

齐拉西酮是一种疗效较好的非典型抗精神病药物，紧急发病情况下可作肌肉注射剂使用，而长期治疗时常使用口服胶囊剂，规格有20mg、40mg、60mg和80mg，一般每天服用两次，与食物一起服用。齐拉西酮是目前唯一一个对去甲肾上腺素、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药，疗效很好。临床上该药有一定的优势，与一些其他非典型抗精神病药物和传统抗精神病药物相比，整体不良反应较为轻微，耐受性良好，较少引起体重增加，代谢相关类不良反应小(如糖尿病、血脂异常等)。

制备^[1]

方法一、0.73g(3.20mmol)5-(2-氯乙基)6-氯-吲哚酮，0.70g(3.2mmol) N-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪，0.68g(.40mmol)碳酸钠，2mg碘化钠，30ml甲基异丁基甲酮，加入到装有氮气进口和冷凝器的125ml 圆底烧瓶中，反应回流40hr，冷却，过滤，蒸馏。蒸馏物经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱副产品，用含4％甲醇的乙酸乙酯洗脱产品，将洗下来的产品蒸馏，将蒸馏物加入到二氯甲烷中，再加入乙醚，通盐酸气使之饱和，产生沉淀，过滤，用乙醚洗涤，过滤，滤饼再用丙酮洗涤，过滤，得到齐拉西酮盐酸盐，收率为20％。

方法二、

步骤1：5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：

将N-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪盐酸盐7.9g(31mmol)加入250 ml三口烧瓶中，加入40ml DMF(二甲基甲酰胺)，搅拌。加入5-(2-氯 乙酰基)6-氯-吲哚酮4.88g(20mmol)，碘化钾6g，碳酸钾10g，开始升温到70℃，保温4小时后，减压蒸馏，加入40ml水，加入6N盐酸，调PH＝3～4，过滤，水洗滤饼至中性，55℃干燥得7.21g产物，收率：82.5％。5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的物性参数：MS(％)M⁺¹ 426+1NMR(d，CDCl3)：3.2-3.6(m，8H)，7.4-7.7(m，2H)，7.8(d，1H)，7.87(d， 1H)，2.7(s，2H)，6.9(s，1H)，10.8(s，1H)，3.8(s，2H)，7.7(s，1H)

步骤2：齐拉西酮的制备：

取17g(20.3mmol)5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪) 乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮投入250ml三口瓶，加入80ml 三氯乙酸，2.03ml(27.4mmol)三甲基硅烷，升温至50℃反应16小时，减压蒸馏，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调PH＝7，冷至0℃过滤，得暗红色固体，50℃左右干燥，得13.9g深红色固体，收率：84.5％。 5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮与三甲基硅烷的当量比为1:1.35。

齐拉西酮的物性数据如下：mp>300℃.1H-NMR(δ，DMSO-d6)：3.15-3.60 (m，10H)，3.72(d，2H)，4.10(d，2H)，6.88(s，1H)，7.28(s，1H)， 7.48(t，1H)，7.60(t，1H)，8.14(dd，2H)，10.6(s，1H)，11.4(bs， 1H).MS(m/e，％)：412(M+，0.4)，233(18)，232(100)，177(19).IR (KBr，cm-1)1708，1628，1489。 

药理毒理^[2]

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、a1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

临床应用和适应症^[2]

本品适用于治疗精神分裂症。

禁忌^[2]

1、QT间期延长：齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及由黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和Ⅲ类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗉、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵(levomethadylacetate)、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2、对本品过敏的患者禁用。

不良反应^[2]

思睡、静坐不能、椎体外系症状、头晕、肌张力障碍、头痛、胃肠道不适、衰弱、激动、高张力状态。少数出现SGPT升高、骨骼肌肉不适、中枢神经系统异常、鼻炎、斑丘疹、风疹、视力异常、尿失禁。

药物相互作用^[2]

1.齐拉西酮不应与延长QT间期的药物合用。

2.齐拉西酮主要作用于中枢神经系统，与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎。

3.齐拉西酮可能诱发低血压，因此可能会增强某些抗高血压药物的疗效。

4.齐拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂的作用。其他药物对齐拉西酮的影响卡马西平：卡马西平为CYP3A4诱导剂，每天2次连续21天服用200mg卡马西平，患者齐拉西酮的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高，齐拉西酮的AUC降得越多。

注意事项^[2]

易于发生电解质紊乱（如低钾血症）者用药前需纠正血钾和镁水平。慎用于合并利尿剂治疗、脑血管疾病、严重心血管疾病、垂体肿瘤、肝病者和妊娠、哺乳妇女。出现持续性QTc超过500毫秒时停药。用药期间可能影响驾驶和操作机械的能力。避免饮酒。

主要参考资料

[1] CN201610658690.9 齐拉西酮缓释剂及其制备方法

[2] 盐酸齐拉西酮片说明书