盐酸拓扑替康

盐酸拓扑替康是一种水溶性喜树碱衍生物，为拓扑替康的盐酸盐形式，由美国SmithKline Beecham公司研发成功，1996年FDA批准在美国上市，商品名为Hycamtin，用于治疗卵巢癌(OVC)的二线治疗药物。
1999年美国食品与药品管理局(FDA)又批准盐酸拓扑替康作为小细胞肺癌(SCLC)的治疗药物，已在英国、德国、法国等数十个国家和地区上市。该药用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌、骨髓异常增生综合症的Ⅲ期临床试验尚在进行中。
盐酸拓扑替康可进入血脑屏障，口服与静脉注射效果相同，该药具有低的可预测的骨髓抑制毒性，其他非血液毒性较轻微。目前国内已有厂家生产，用于小细胞肺癌、卵巢癌等肿瘤的临床治疗。
盐酸拓扑替康可抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，这种酶DNA复制所需要的。静脉注射后，本品在血中水解，经尿排泄。本品具有快速的血清清除率，为每小时62L，体内分布广泛，半衰期约为2～3h。临床前试验显示，本品对各类瘤种均具有抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验中，对顺铂耐受的卵巢癌患者，本品也有明显的抗肿瘤作用。 在一项公开的随机试验中，226例因使用顺铂或卡铂无效或复发的晚期卵巢癌妇女改用本品，并与紫杉醇作比较。使用盐酸拓扑替康治疗的112例患者中，22例有效，有效率为20%，用紫杉醇治疗的114例患者中，14例有效，有效率为12%。使用本品取得明显好转的平均时间为23周，用紫杉醇则为14 周。在一项非对照性试验中，111例难治的晚期卵巢癌妇女，用药后16例疗效较好，占14%，疗效平均持续16周，平均存活52周。在一项公开试验中，67例使用顺铂和紫杉醇无效的晚期卵巢癌患者，9例改用本品有效，有效率为13%。 在限定剂量下本品可出现骨髓抑制等毒性反应，尤其可引起中性白细胞减少。也常引起血小板减少和贫血，有时需要输注红细胞和血小板。也可发生恶心、呕吐、脱发、腹泻、腹痛、胃炎及虚弱等，但均较轻微。 一种拓扑异构酶I抑制剂。
Topocecan is a semisynthetic derivative of camptothecin with antineoplastic activity. During the S phase of the cell cycle, topotecan selectively stabilizes topoisomerase I-DNA covalent complexes, inhibiting religation of topoisomerase I-mediated single-strand DNA breaks and producing potentially lethal double-strand DNA breaks when complexes are encountered by the DNA replication machinery. Camptothecin is a cytotoxic quinoline-based alkaloid extracted from the Asian tree Camptotheca acuminata. 一种具有抗癌活性的 拓扑异构酶I抑制剂。 用作抗肿瘤药

1. 在50 mL二氯甲烷中悬浮2.17 g（15 mmol）无水碳酸钾，加入0.364 g（0.01 mmol）HCPT和12 mL 40%二甲胺水溶液。2. 室温下搅拌反应混合物5小时。3. 过滤反应混合物，用20 mL乙酸乙酯萃取固体。4. 真空蒸发溶剂，得到残余物。5. 将残余物用50 mL 0.5% HCl水溶液研磨，以溶解水溶性加合物。6. 用3×50 mL石油醚和3×50 mL乙酸乙酯分配水溶性物质。7. 冻干水层，得到灰白色盐酸盐，产量0.236 g（65%）。8. 产物表征：C23H23N3O5（m/z 421.44）；IR（KBr）3400, 2960, 1740, 1650, 1590 cm?1；1H NMR（CDCl3）δ 1.04（t, 3H, J = 7 Hz, C-18），1.96（q, 2H, J = 7 Hz, C-19），2.01（s, 3H, CH3CO2），2.50（s, 6H, (CH3)2NH），4.20（s, 2H, ArCH2N），5.28（d, 1H, J = 19 Hz, C-17），5.29（s, 2H, C-5），5.50（d, 1H, J = 10 Hz, C-17），7.42（d, 1H, J = 9 Hz, C-11），7.67（s, 1H, C-14），8.05（d, 1H, J = 9 Hz, C-12），8.51（s, 1H, C-7）。

参考文献：

[1] Patent: US6660861, 2003, B1. Location in patent: Page column 5

[2] Patent: WO2004/87715, 2004, A1. Location in patent: Page 6-8

[3] Patent: US6660861, 2003, B1. Location in patent: Page column 7

[4] Patent: WO2004/87715, 2004, A1. Location in patent: Page 8

[5] Patent: US6660861, 2003, B1. Location in patent: Page column 6