盐酸伊立替康三水合物

盐酸伊立替康三水合物可用于制备针剂主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌等，也用于治疗白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌。伊立替康是一种经过化学结构修饰的天然喜树碱的衍生物。

晚期大肠癌患者的治疗。与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者，作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。 Irinotecan (CPT-11)通过抑制Topoisomerase 1（拓扑异构酶1）而防止DNA解链。

Target	Value
Topo I

Irinotecan被羧酸酯酶活化为SN-38，从而能够与其靶点，拓扑异构酶I相互作用。IC50浓度下的Irinotecan在LoVo细胞和HT-29细胞系中诱导相似量的可裂解复合物。SN-38诱导可裂解复合物浓度依赖性形成，这在LoVo细胞和HT-29细胞系中没有明显差异。Irinotecan引起的细胞积聚显著不同，在HT-29细胞中的水平始终高于LoVo细胞。 Irinotecan的内酯E环和SN-38在水溶液中可逆水解，内酯形式和羧酸盐形式之间的互变取决于PH和温度。Irinotecan主要通过肝脏活化为SN-38。对于相同浓度的Irinotecan和SN-38葡糖苷酸，在肿瘤和正常组织中，β-葡糖醛酸酶介导的SN-38产率均高于Irinotecan 形成的SN-38产率。 Irinotecan在肠道，血浆和肿瘤组织中转化为SN-38。 Irinotecan在SCLC细胞系中的活性显著高于NSCLC细胞系，而在组织学分型中没有观察到SN-38有明显的差异。

在COLO320异种移植物中，Irinotecan诱导92%的最大生长抑制。单剂量Irinotecan显著增加胃，十二指肠，结肠和肝脏中拓扑异构酶I与DNA的共价结合数量。同时，与对照组相比，Irinotecan治疗组的结肠黏膜细胞中DNA链断裂数量明显较高。 用于制备针剂主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌等，也用于治疗白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌。伊立替康是一种经过化学结构修饰的天然喜树碱的衍生物。它是疗效确切、毒副作用较小的新型抗癌药物，主要用于治疗肺癌、结直肠癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌等癌症 主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌等，也用于治疗白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌。伊立替康是一种经过化学结构修饰的天然喜树碱的衍生物。它是疗效确切、毒副作用较小的新型抗癌药物，主要用于治疗肺癌、结直肠癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌等癌症

以(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4';6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-9-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸盐酸盐为起始原料，合成(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基 [1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯盐酸盐三水合物的一般步骤如下：向反应瓶中加入伊立替康盐酸盐（4.8 g）、水（30 mL）、乙醇（10 mL）及5%盐酸溶液（0.3 mL）。将反应混合物加热至75-80℃，持续搅拌至完全溶解。随后，将溶液冷却至65℃，加入晶种诱导结晶。控制降温速率，使溶液在10小时内缓慢冷却至50℃，再在接下来的10小时内继续冷却至20℃。结晶完成后，过滤收集固体产物，并用纯水（16 mL）洗涤。所得产物在室温及常压条件下干燥，得到伊立替康盐酸盐三水合物4.6 g，产率为87%。经高效液相色谱（HPLC）分析，产物纯度为99.9%。通过X射线衍射及红外光谱（IR）分析确认，产物结构与WO 03/074527中所述的形式b一致。显微镜观察显示，晶体平均长度介于50 μm至200 μm之间。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/84941, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 6

[2] Patent: WO2006/84941, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6