别嘌醇的临床应用

背景及概述^[1]

别嘌醇(allopurinol，别嘌呤醇)为次黄嘌呤的异构体，是黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制剂。自1963年用于临床以来，一直为治疗痛风的主要用药。随着氧自由基学说研究的不断拓展，别嘌醇抗氧化的作用的研究亦增多。别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。它通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，除了减少尿酸的合成达到治疗痛风的目的，还能减少缺血再灌注损伤中氧自由基的生成，从而减少了氧自由基身组织(心血管、脑、肺、胃肠和肝等)的损害，揭示别嘌醇具有抗氧化的作用；另外，它具有扩管的作用为治疗慢性心衰提供了新的方法；别嘌醇降低尿酸合成的作用还可用于治疗非细菌性前列腺炎和肿瘤溶解综合征。别嘌醇的应用研究很多，并且取得了引人注目的新成果，但许多尚处于动物实验阶段，要使别嘌醇在临床上发挥更大的作用，需进行更加深入地研究。

作用机理^[2]

本品为次黄嘌呤氧化酶抑制剂。临床用于痛风、痛风性肾病，急慢性白血病、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤以及其他恶性肿瘤在化疗或放疗时所致的高尿酸血症。口服容易吸收，自胃肠道可吸收80%～90%。约有70%的给药量在肝内代谢为具有活性的氧嘌呤醇，由肾排泄，约10%以原型、70%以代谢物随尿排出。

临床应用^[1]

1.别嘌醇减少氧自由基产生而具有抗氧化的作用

在生命科学中，氧自由基(OFR)对生物体的作用已成为一个非常活跃的研究领域，并取得引人瞩目的成果。80年代中期提出了再灌注损伤的概念。自由基在组织缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury，I/R)中的作用得到重视。研究表明氧自由基在再灌注期主要来自黄嘌呤氧化酶途径。在缺血期，组织中丰富的黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代谢为次黄嘌呤在缺血组织中累积再灌注期，氧随着血流的恢复进入缺血组织，在黄嘌呤氧化酶的作用下次黄嘌呤与氧分子作用生成黄嘌呤，最终生成尿酸。在这一过程中释放大量的自由基物质。氧自由基由于具有强氧化性而能使脂质过氧化，蛋白变性，从而产生细胞损害作用。因此McCord认为再灌注损伤主要是氧自由基大量产生的结果。阻止自由基产生，可以防止缺血再灌注损伤。别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶的特异性抑制剂，能竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶，减少再灌注期氧自由基的产生。由于别嘌醇的药理作用清楚，价格适当，因此可能成为临床应用防治I/R的药物之一。

1）在消化系统缺血再灌注损伤中的应用　

在肝移植过程中，低温保存及缺血再灌注产生氧自由基，导致肝组织损伤。建立大鼠肝脏假手术、热缺血再灌注和原位肝移植模型，分别测定再灌注1h和移植术后2h下腔静脉血中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)和血清中脂质过氧化物酶(LPO)的变化，并进行组织学观察。结果显示术前30min静脉注射别嘌醇(50mg·kg-1)或灌洗液及保存液中加别嘌醇(含别嘌醇1mmol·L-1的乳酸林格液)的实验组大鼠，其全血中SOD的活力高于条件相同、但不给予别嘌醇的对照组，LPO及LDH的含量低于对照组，其各项测定值与假手术组比较，差异无显著性；实验组和假手术组的大鼠肝组织病理改变均轻于对照组。所以别嘌醇能够有效地减少氧自由基的生成，从而减少肝细胞的损害。

2）在休克缺血再灌注损伤中的应用　

缺血再灌注损伤常常是各种休克治疗后的并发症。研究证明，休克模型再灌注含别嘌呤醇的生理盐水溶液(别嘌呤醇100mg·kg-1，SigmaChenicalCO)，别嘌醇保护组动物再灌注后血浆、器官组织XO活性、丙二醛(MDA)均明显低于非保护组，而平均动脉压(MAP)显著高于非保护组。此实验表明，别嘌醇能有效地防治休克-再灌注时氧自由基的损伤并且改善血流动力学，因而对低血容量性休克-再灌注损伤有明显的保护作用。一般认为别嘌醇这一作用，主要与其抑制内源性XO活性、减少氧自由基生成，进而降低组织脂质过氧化程度等作用有关。

2. 在慢性心衰的治疗中有应用前景

研究结果表明，别嘌醇(300mg·d-1)可能会通过阻断OFR的产生而改善心衰患者的血管功能。11例轻、中度心衰患者随机服用别嘌醇或安慰剂1个月，观察患者经过治疗后对乙酰胆碱的反应，结果发现：与安慰剂组相比，别嘌醇增加前臂血流平均约50%，差异具有显著性。这说明别嘌醇具有扩管作用，从而为治疗慢性心衰提供了一个新的方法。

3. 非细菌性前列腺炎的药物治疗

由前列腺尿液返流所致的非细菌性前列腺炎，其前列腺液中的尿酸水平明显升高。使用别嘌醇可降低尿酸水平，从而改善前列腺症状。报道证实：应用别嘌醇，每日300毫克，共治疗240d，对慢性非细菌性前列腺炎安全有效，在3个月内能减轻、缓解前列腺炎的主要症状。

4. 肿瘤溶解综合征(TLS)的防治

肿瘤溶解综合征是通常发生在恶性肿瘤化疗或放射治疗时，由于细胞大量坏死而导致的一种代谢性急症，包括高尿酸血症、高钾血症、高磷酸盐血症和低钙血症。高尿酸血症的标准预防或治疗方案为使用别嘌醇治疗，进行尿液碱化，水合和渗透性利尿。多年来这种方案在防治TLS上起到了积极的作用。报道证实别嘌醇对TLS的防治是有效并且安全的。但是有报道20%的病人经过上述治疗后，疗效欠佳，需要血液透析。可能是别嘌醇通过抑制XO阻滞尿酸形成，会增加肾脏排泄尿酸前体(次黄嘌呤和黄嘌呤)的负荷。与次黄嘌呤不同，黄嘌呤在尿中比尿酸难溶。另有时别嘌醇治疗的病人也可出现黄嘌呤肾病和结石。此外，对于病人体内存留的尿酸的排泄，使用别嘌醇治疗是无效的。2001年报道重组尿酸氧化酶(拉布立酶)治疗和预防具有TLS的急性高尿酸血症，其疗效优于别嘌醇。

药物相互作用^[3]

①依他尼酸、呋塞米或噻嗪类利尿药等均可增加血清中尿酸含量，拮抗本品的抗痛风作用。

②与氨苄西林同用时，过敏性皮肤反应如皮疹的发生率增大。

③与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。

④与铁剂同时服用可致铁在组织内过量积蓄。

⑤本品与茶碱等黄嘌呤类药物同用，可使茶碱的清除率显著减少，血药浓度明显增高。也可使本品的作用减弱。

⑥本品与维生素C、氯化钙、磷酸钾(或钠)合用可增加肾脏中黄嘌呤结晶的形成。

主要参考资料                                  

[1] 别嘌醇研究的新进展

[2] 临床医护用药手册家禽常用药物及其合理使用

[3] CN201410689405.0一种别嘌醇的制备方法