他克莫司的临床应用是什么

背景及概述^[1][2]

他克莫司，分子式为C44H69NO12，相对分子质量为804，是中性疏水性大环内酯类新型免疫抑制剂，系日本膝泽制药公司1984年首次从土城“筑波链球菌”的肉汤发酵物中提取出来。他克莫司作为第二代免疫抑制剂的代表性药物，免疫抑制作用比环孢素A强10～100倍，具有强药效、高移植存活率、低死亡率、低毒副作用、低治疗费用、低使用剂量、低急性排斥反应发生率、对类甾醇的相对非依赖性等优点，在临床上有着广泛的应用。但它在体内血药浓度易受多种因素影响，如种族、遗传差异、性别、年龄、健康状况等，其中，遗传差异是导致个体差异的主要原因，故用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，提倡个体化用药方法。

药理作用^[1]

他克莫司与环孢素A相似，属钙调蛋白磷酸酶抑制剂，抑制T细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，在体内与T淋巴细胞胞质内他克莫司受体结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成他克莫司-FKBP-12复合体，抑制钙调蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，抑制Ca2+内流，使T细胞核因子不能去磷酸化，并使白细胞介素2（IL-2）及IL-2受体和γ干扰素（IFN-γ）等一系列淋巴因子基因转录受到阻遏，从而抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-9、IL-10等多种细胞因子的产生、抑制细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CTL）的产生、抑制特异性CD4+T辅助细胞活化及T辅助细胞依赖的B细胞增生，进而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应。他克莫司因与TGF-β1受体具有相同的结合部位，即FKBP-12，可选择性阻断TGF-β1受体还可干扰转化TGF-β1可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生，而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关，他克莫司在临床中的应用使器官移植开启了新的篇章。

药代动力学^[1]

他克莫司在体内主要是通过肝脏CYP3A基因家族中的细胞色素P450-3A酶系统将他克莫司进行脱甲基或羟化作用进行代谢。患者在青少年时期，年龄与CYP3A酶活性成正比，成年后活性趋于稳定，主要药动学参数不会改变，当患者进入老年后，年龄又与CPY3A酶的活性成反比[5]。他克莫司口服主要在空肠、十二指肠吸收，平均口服生物利用度20%，且个体差异大[6]，其吸收受食物影响，特别是高脂饮食，空腹服药峰浓度是饭后服药的2倍。

临床应用^[1]

1. 器官移植

①肝脏移植：他克莫司比环孢素A肝脏毒性小，尤其适用于肝脏移植。以他克莫司为基础的免疫抑制方案显著降低了肝移植后急性排斥反应、耐糖皮质激素

排斥反应、难治性排斥反应以及慢性排斥反应的发生率，显著改善了移植物功能，减少了糖皮质激素的用量，并降低了巨细胞病毒等感染的发生率。目前，他克莫司已经成为肝移植受者主要的免疫抑制剂。②肾脏移植：他克莫司被改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾移植临床实践指南推荐作为肾移植术后的一线免疫抑制药物。③角膜移植：有研究表明，他克莫司滴眼液对高危角膜移植免疫排斥反应有较好的预防和治疗作用。④子宫移植：据报道，子宫移植术后应用他克莫司，机体免疫状态会发生改变。

2. 皮肤病

他克莫司作为外用免疫抑制剂，治疗皮肤病可用于脂溢性皮炎、老年单纯性皮肤瘙痒症、酒渣鼻、口腔扁平苔藓、湿疹、激素依赖性皮炎、特应性皮炎、光敏性皮肤病、慢性唇炎、剥脱性唇炎、肉芽肿性唇炎、斑块型银屑病、白癜风、红斑狼疮、皮肤淋巴细胞浸润、银屑病、外阴硬化性苔藓等。

3. 肾脏病

他克莫司能有效改善肾病综合征患者症状、恢复肾功能，在临床应用广泛。改善KDIGO指南推荐他克莫司应用于特发性膜性肾病、微小病变型肾病、难治性局灶性节段性肾小球硬化、难治性狼疮肾炎和儿童肾病综合征的治疗，疗效更好且安全。他克莫司可使难治性IgA肾病患者的蛋白尿症状缓解，且不良反应少。

4.其他

他克莫司作为一种免疫抑制剂在肝脏的缺血/再灌注损伤中起重要的保护作用；能防止肝脏缺血/再灌注损伤期肝细胞内钙超载，减轻氧自由基及脂质过氧化作用，具有维持三磷酸腺苷含量、保护细胞膜等功能；对于激素依赖性全身型重症肌无力患者，疗效优于硫唑嘌呤，且可明显降低患者对激素的依赖。

药物不良反应^[2]

他克莫司治疗窗窄，浓度低时易出现移植排斥反应，浓度高又会引起毒性反应。他克莫司和环孢素A一样，可以引起很多不良反应。①糖尿病：有研究表明，他克莫司比环孢素A更易导致糖尿病，其机制尚不明确，可能是通过对人肝HL-7702细胞系胰岛素信号通路关键位点Akt（又称蛋白激酶B）表达的影响诱导血糖升高。②高血压：他克莫司是肾移植术后孕妇的优选免疫抑制剂，其妊娠高血压疾病和先兆子痫发病率低于环孢素。③增加肿瘤及感染的风险：有学者认为器官移植后CD4/CD8比值低下的患者发生排异反应较多。而他克莫司作为免疫抑制剂损害了T细胞的功能，增加肿瘤及感染的风险。④高钾血症：他克莫司能刺激Na+-K+-2Cl-协同转运体的活性，与其它药物相互作用致肾移植受者血钾升高。⑤神经毒性：他克莫司相关的神经毒性的神经病理学改变为脱髓鞘，在未发生梗死和脱髓鞘的情况下，则为内皮损伤与白质血管性水肿。

相关尸检结果表明，肝移植后脑桥中央髓鞘溶解的发生率高达17%。因此，部分学者认为脑桥受累是一种可逆性后部白质脑病综合征，或中央脑桥髓鞘溶解的脑干型变体。⑥其他：除中枢神经毒性、继发性糖尿病、急性造血功能停滞、肝肾毒性、增加肿瘤及感染的风险等不良反应，还有高血糖、白细胞增多及高钾低镁血症、牙龈增生、血脂异常、胃肠道症状以及心动过速等。据报道他克莫司可致儿童急性胰腺炎。报道了1例50岁男性肾移植患者术后3d，出现严重头痛、视力模糊、强制性阵挛性癫痫，MRI显示双侧顶枕叶脑部病变，他克莫司浓度为5ng/mL，及时停药并转换为环孢素A后，临床症状消失。

用法用量^[3]

静滴：用于预防肝肾移植术后的移植物排斥反应，肝移植者0.01～0.05mg/(kg·d)，肾移植者0.05～0.1mg/(kg·d)，恢复期依据患者的排斥反应与对药物的耐受性调整剂量。稀释浓度为4～20μg/mL。

适宜溶剂^[3]

静滴：5mg稀释于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液1～1.2L。

给药速度^[3]

静滴：连续6～8h滴注。

稳定性^[3]

用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释的在室温下24h内稳定。可被PVC注射器具吸附。

禁忌/慎用证^[3]

对本品或大环内酯类抗生素过敏患者及孕妇禁用。糖尿病、高钾血症、心室肥大、神经性毒性、严重肝肾功能不全患者慎用。

药物相互作用^[3]

与具有肾毒性和神经毒性的药物，如氨基糖苷类抗生素、万古霉素、两性霉素B、磺胺甲唑、布洛芬、更昔洛韦联合应用，可增加上述药物的毒性；与抑制细胞色素P4503A4酶系的药物如氨苯砜、炔雌醇、甲地孕酮、伊曲康唑、利多卡因、咪达唑仑、尼卡地平、尼鲁地平、奎尼丁、他莫昔芬合用，可抑制本品的代谢；与诱导细胞色素P4503A4酶系的药物，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、异烟肼合用，可能增加本品的代谢。用药期间使用大剂量钾离子或保钾利尿药，可致高钾血症或加重原有的高钾血症。

注意事项^[3]

本品输注用浓缩液，必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液充分稀释后静滴，不能静注。本品在pH值2～6时稳定，不可与pH≥9的溶液混合。静滴时应密切监测血压、心电图、血糖、血钾、电解质、肝肾功能等。用药期间避免受孕或哺乳。脏器移植手术结束后至少6h后才可给予他克莫司，若用本品替代环孢素，宜停药至少24h后给予本品。

制剂规格与pH值^[3]

注射液：1mL∶5mg(含氢化蓖麻油200mg及80%乙醇)。pH(0.5%)：2.0～6.0。

制备^[4]

一种高纯度他克莫司的制备方法，包括以下步骤

1）用体积百分浓度为80～95%的极性溶液对他克莫司发酵液分离所得的菌丝体进行浸泡，然后再对浸泡液进行固液分离得到他克莫司浸提液，

2）再将此他克莫司浸提液用水稀释至极性溶液体积百分浓度为25%～40%，然后将稀释后的浸提液通过大孔脱色树脂柱进行脱色处理，得他克莫司脱色液；

3）将他克莫司脱色液导入大孔吸附树脂柱进行吸附，然后用极性溶剂与水的混合溶液对大孔吸附树脂柱进行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；

4）浓缩一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并浓缩乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；

5）将他克莫司粗提物用极性溶剂溶解，注入纳米聚合物微球层析柱；

6）使用极性溶剂与水的混合液对纳米聚合物微球层析柱进行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，将浓度大于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；

7）将上述二次解吸液浓缩并加入有机溶剂结晶，然后固液分离干燥后即得到他克莫司精粉。

主要参考资料

[1] 他克莫司在临床应用中的研究进展

[2] 他克莫司药理作用及临床疗效的研究进展

[3] 452种注射剂安全应用与配

[4] CN201210447477.5一种高纯度他克莫司的制备方法