他克莫司的药理作用什么

【背景及概述】^[1][2]

他克莫司(tacrolimus，Prograf，FK506)是一种从霉菌发酵物中提取的大环内酯类新型免疫抑制剂。目前国内外许多移植中心研究发现：他克莫司可有效预防和治疗成人和儿童的肝脏、肾脏、心脏等器官移植的排斥反应，对挽救激素和鼠源性单克隆抗体(OKT3)不敏感的难治性排斥反应，也有一定的效果。因此，他克莫司逐渐取代环孢素(CsA)成为器官移植术后的首选药物。他克莫司主要是与细胞内特异性受体(他克莫司结合蛋白)结合，通过特异性抑制神经钙调磷酸酶(CN)活性，从而阻滞T淋巴细胞激活过程，同时还有CsA所不具备的T淋巴细胞依赖性抗体的生成，阻滞细胞因子的转录，呈现双重的免疫抑制作用。他克莫司也可抑制白介素-2、白介素-3及干扰素等淋巴因子的生成及白介素-2受体的表达。他克莫司对细胞免疫和体液免疫的抑制作用是CsA的10～ 100倍，与CsA相比，优势是肝脏毒性小，适用于肝功能异常的移植病人。他克莫司可逆转已发生的排斥反应，使器官移植的存活率大大提高。当他克莫司出现肾毒性、高血压、高血钾、高血糖、腹泻、头痛、震颤、癫痫等不良反应时，或在器官移植术后常常发生颅内真菌感染，肺部感染、神经精神系统等并发症，或患者合并关节病、胃溃疡、高血压等其他疾病时，常需合并用药，因而可能会发生药物相互作用。他克莫司主要通过肝脏细胞色素P450 3A酶系统广泛代谢，进行脱甲基作用或羟化作用。可与许多经此酶代谢的药物发生相互作用，从而导致血药浓度升高或下降，药效增强或减弱，甚至诱发严重不良反应。因此联用时要权衡利弊和血药浓度监测。

【适应症】^[3]

用于器官移植排异反应，对急性排异反应疗效更佳。

【规格】^[3]

油溶液胶囊剂：每粒1、5mg。注射剂：每支5mg/ml。

【用法用量】^[3]

口服：每日0.15～0.3mg/kg，分2次服；静脉滴注：每日0.05～0.1mg/kg，用注射用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后缓慢滴注。全血谷浓度以保持在15～20ng/ml为宜。

【药理作用】 ^[2]

他克莫司在T淋巴细胞内与其特异的免疫结合蛋白-FK506结合蛋白（FKBP）结合形成具有活性FK506-FKBP复合体，后者抑制钙调磷酸酶的去磷酸活性，抑制活化T细胞核因子（NFAT）脱磷酸和核转位过程，减少IL-2的生成，抑制受者T细胞的活化增殖，发挥免疫抑制效应。研究认为他克莫司可能是通过诱导细胞凋亡发挥免疫抑制效应。他克莫司作用于T细胞，通过表达细胞周期依赖性激酶４和细胞周期蛋白D1使细胞周期G0/G1期延滞，激活细胞凋亡蛋白酶-3蛋白酶，使胞核破裂，导致细胞凋亡，且这种抑制作用随他克莫司作用时间的延长和剂量的增加而增强。除了抑制NF-AT通路外，他克莫司可能也通过阻滞c-Jun氨基末端激酶和p38通路的活化发挥免疫抑制效应。他克莫司对细胞因子分泌的抑制作用存在剂量依赖关系。他克莫司对一些特定的细胞因子受体和T细胞活性分子的表达也存在抑制作用，他克莫司同时抑制Ｔ细胞正性共刺激分子白细胞表面分化抗原２８和可诱导共刺激分子表达并促进Ｔ细胞负性调节分子细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关抗原４表达介导免疫抑制。而环孢素主要是通过促进CD1521分子的高表达发挥免疫抑制作用，这从一个方面解释了他克莫司药效比环孢素强的原因。细胞实验显示他克莫司治疗炎性皮肤病可能与抑制核因子-κB/p65亚单位活化及迁移有关。

【药代动力学】^[3]

本品口服吸收很少且不恒定，单剂量口服0.15mg/kg，T_max为0.5～0.8h，峰值浓度为0.4～5.6ng/ml。静脉滴注0.15mg/kg，T_max为2h，峰浓度为10～24ng/ml。本品在脾、肺、肾、心、胰等脏器中浓度超过血浓度。PBP约为88%，平均半衰期为8.7h。经肝内细胞色素P₄₅₀Ⅰa和Ⅲa酶代谢，主要随胆汁排泄。

【药物相互作用】^[3]

1）本品可抑制红霉素、交沙霉素、酮康唑、咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、地尔硫䓬、硝苯地平、皮质激素、溴隐亭、奥美拉唑、麦角胺等的代谢，使血药浓度升高，因此合用时应减少这些药物的用量，以免中毒。

2）苯妥英钠、苯巴比妥等药酶诱导剂可促进本品代谢而使血药浓度下降。

3）制酸剂，如碳酸氢钠、氧化镁等均可抑制本品的吸收。

【不良反应】^[4]

1）对病毒、细菌、真菌(或)和原虫感染的易感性增加；

2）肾功能异常；

3）高血糖和糖尿病；

4）频发震颤、头痛、感觉异常和失眠，伴肝损者出现重度神经症状的危险性高；

5）高血压，血药浓度超过25ng/ml时可出现肥厚性心肌病，减量或停药后可恢复；

6）贫血、凝血、血小板减少、白细胞增生或减少、全血细胞减少等；

7）其他如血钾异常、低镁、高血尿酸、胃肠道症状如便秘、脱水、肝功检查异常和黄疸、关节痛、肌痛、EB病毒相关性的淋巴细胞增生等。

【注意事项】^[5]

1. 当全血谷浓度低于16ng/ml时，易发生排异反应，大于20ng/ml则易发生不良反应，故应用本品时要做血药浓度监测，及时调整用药剂量。

2. 对本药或其他大环内酯类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。

3. 对本药或其他大环内酯类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女慎用。

【制备】^[6]

一种高纯度他克莫司的制备方法，包括以下步骤：

1）用体积百分浓度为80～95%的极性溶液对他克莫司发酵液分离所得的菌丝体进行浸泡，然后再对浸泡液进行固液分离得到他克莫司浸提液，

2）再将此他克莫司浸提液用水稀释至极性溶液体积百分浓度为25%～40%，然后将稀释后的浸提液通过大孔脱色树脂柱进行脱色处理，得他克莫司脱色液；

3）将他克莫司脱色液导入大孔吸附树脂柱进行吸附，然后用极性溶剂与水的混合溶液对大孔吸附树脂柱进行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；

4）浓缩一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并浓缩乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；

5）将他克莫司粗提物用极性溶剂溶解，注入纳米聚合物微球层析柱；

6）使用极性溶剂与水的混合液对纳米聚合物微球层析柱进行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，将浓度大于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；

7）将上述二次解吸液浓缩并加入有机溶剂结晶，然后固液分离干燥后即得到他克莫司精粉。

【主要参考资料】

[1] 他克莫司的药物相互作用研究进展

[2] 他克莫司药效学研究进展

[3] 常用新药手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[5] 临床处方药物手册

[6]  张雪霞;段宝玲;任风芝;李宁;陈书红;刘进怀;李晓露;李丽红;成晓迅;林毅;王海燕;张艳立;朱秀良;董爱华.一种高纯度他克莫司的制备方法. CN201210447477.5，申请日2012-11-12