他克莫司

他克莫司是从链霉菌属中分离出的大环内酯类药，有很强的免疫抑制作用，能专一地结合及抑制钙调蛋白磷酸酶活性，抑制IL-2信号转录，从而抑制T细胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6产生及T细胞依赖的B细胞增殖作用。与另一种钙调蛋白磷酸酶抑制剂环孢素相比，他克莫司抑制T细胞活化的作用更强，不良反应少。

他克莫司（又称FK506，商品名：普乐可复），广泛用于各种器官移植术后的抗排斥治疗，也用于自身免疫疾病、肾脏病、血液系统疾病等的治疗。然而，他克莫司用药的个体差异极大，在用药的各个环节多种药物和食物均可能影响他克莫司的血药浓度。 他克莫司（Tarolimus，Tac，又称FK506），属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），于1990年代在移植领域推出后成为了实体器官移植(SOT)中大多数免疫抑制方案的基石。他克莫司免疫抑制作用机制主要是通过与Ｔ淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成Tac-FKBP-12复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化，在分子水平上干扰、抑制白细胞介素2（IL-2）的合成，抑制细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。
与环孢菌素相比，他克莫司的使用之所以彻底改变了肾移植的未来，是因为该药具有更高的移植物存活率、更高的药物耐受性、更低的排斥反应发生率及更少的副作用。KDIGO已于2009年建议将他克莫司作为肾脏移植的一线CNI，作为初始和长期维持免疫抑制治疗用药。然而，他克莫司浓度监测仍较复杂，用量不足会增加排斥的风险，而用量过度则会增加副作用的风险，主要是肾毒性、神经毒性、感染、恶性肿瘤、糖尿病和胃肠道不适。 他克莫司口服后在胃肠道吸收不完全，且个体差异大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5h 可达最高血药浓度，有些患者在1-3 h 达峰。他克莫司吸收后可广泛分布在体内，在心、肝、肾等组织中血药浓度较高。他克莫司主要经肝代谢，目前发现至少有9种代谢产物,其中缺甲基组被认为是肝微粒体的主要代谢产物，其代谢后主要由胆汁经粪便排出体外。
他克莫司的治疗窗窄，其治疗剂量接近于中毒剂量，不同个体的药代动力学特征和生物利用度存在较大差异，因此必须监测他克莫司血药浓度，并根据监测结果进行给药剂量的调整，从而在一定时间内尽快达到目标血药浓度。 他克莫司主要由肝脏CYP酶系统代谢，也是CYP酶的抑制剂，因此，同样经过CYP酶代谢的药物或者对CYP酶有影响的药物都会使得他克莫司的浓度产生波动。
增高血药浓度——抗真菌药（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、大环内酯类抗菌药（红霉素、克拉霉素）、钙通道阻滞剂类的降压药（地尔硫卓）等肝药酶抑制剂均可显著升高他克莫司的血药浓度；各种含铝、镁药物如氢氧化铝、磷酸铝、氢氧化镁、氧化镁可增加他克莫司暴露量，也应避免使用。
降低血药浓度——利福平、糖皮质激素等肝药酶诱导剂则会使他克莫司的血药浓度明显降低。
五味子甲素（五酯胶囊的主要成分）、黄连素（盐酸小檗碱）、大黄、复方甘草酸苷（甘草）、桑黄、联苯双酯、贯叶连翘等中药成分能影响他克莫司血药浓度，应避免同时服用。
因此在服用他克莫司期间，加用任何西药、中成药，都需要密切监测他克莫司浓度。另外，由于中草药的成分复杂，应尽量避免服用中草药、膏方等。 他克莫司可引起神经毒性、肾毒性、糖代谢紊乱等不良反应，并较环孢素高，也可导致感染、高血压、高胆固醇血症、多毛等不良反应，但较环孢素低。不良反应与用药剂量有关。静脉给药后可引起高血压、震颤、头痛、失眠、 知觉失常、视觉失常(如白内障、 弱视)、肾功能异常(如血肌酐增 加、尿素氮及尿量增加或减少)、 便秘、腹泻、恶心、高血钙、高血 糖、低血磷、白细胞增生。偶有白细胞减少、贫血、过敏反应、增加感染的可能。口服给药对本品有较好耐受性，不良反应也相应减少。 单水合物：C44H69NO12?H2O。从乙腈中得无色棱状结晶，熔点127～129℃。[α] _D²⁰-84.4°(C=1.02，氯仿)。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，难溶于己烷或石油醚，不溶于水。急性毒性LD₅₀小鼠(mg／kg)：＞200腹腔注射。急性毒性LD⁵⁰雄、雌大鼠(mg/kg)：57．0，23.6静脉注射；134，194口服。 一种大环内酯物，可结合到FK506结合蛋白(FKBP)形成复合体，从而降低T细胞中肽酰脯氨酰异构酶活性。 他克莫司属大环内酯类抗生素。免疫抑制剂。作用机制和环孢菌素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成。用于器官移植的排异反应，对急性排异反应疗效更佳。 从Streptomyces tsukubaensis发酵得到。发酵过程如下：
将100m1种子液(含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈经斜面培养的S．Tsukubaensis No．9993种子，在30℃下培养4天。将该培养液移入装有201。相同种子液的、已于120℃：消毒过30min的30L发酵罐中，在30℃下培养2天，鼓人空气2L/min，搅拌300r/min。将16L该培养液植入装有1600L发酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸渍液，1%干酵母，0.1%碳酸钙和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒过30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min搅拌和1600L/min的空气流下发酵4天。
分离：1500L发酵液用25kg硅藻土辅助下过滤。滤饼用500L丙酮提取，提取液和滤液(1350L)合并，通过装有100LDiaion HP-20非离子吸收树脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd，．Japan产品)的柱子。用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脱。洗脱液在减压下浓缩至约剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，减压浓缩至剩油状物。该油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶(special silica gelgrade 12，Fuji(9evision Co，Japan产品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶剂，剩余的干燥粉末用8L同样的酸性硅胶柱层析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶剂，产生的干燥粉末用3.5L酸性硅胶柱层析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。得到的黄色油状剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅胶(230～400μm，Merck Co．，Ltd．IJSA产品)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L 1：1，后6L 1：2)、6L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩，得到34g白色粉末状的富吉霉素。将其溶于乙腈，减压浓缩。浓缩液在5℃放置过夜，得到22.7g棱状的结晶。再用乙腈重结晶，得到13.6g无色棱状结晶的纯的富吉霉素。