布洛芬VS.对乙酰氨基酚，孰优孰劣?

退热方面谁更胜一筹？

Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis[1]这篇研究对象为儿童的meta分析结论是：布洛芬在服用后2､4､6小时节点退烧效果均优于对乙酰氨基酚，在4-6小时阶段布洛芬组比对乙酰氨基酚组退烧人数多约15%。

Comparison of Acetaminophen (Paracetamol) With Ibuprofen for Treatment of Fever or Pain in Children Younger Than 2 Years: A Systematic Review and Meta-analysis[2]这篇发表在JAMA Netw Open上的meta分析纳入了19个研究涉及约24万名小于2岁的儿童(且大多大于6个月)，得出的结论是服药后4小时内以及服药4-24小时时间段内退烧效果为布洛芬为佳，但退烧特性在服药24小时后两药的差异已无统计学意义；在服药后28日内药物严重不良反应(SAEs)如肾损伤､消化道出血､肝毒性､哮喘方面两药安全性相当，整体上发生率罕见，大多数研究均未出现。

Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial[3]这篇发表在BMJ的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT），研究对象为156位年龄为6个月到6岁的孩子，干预分为3组，单用布洛芬､单用对乙酰氨基酚､两药联用，观察统计服药后4小时内的退烧持续时间，结果为联用组与单用布洛芬组无统计学差异，且均比单用对乙酰氨基酚组多约55.3分钟，其次单用布洛芬和联用组退热起效速度快于单用对乙酰氨基酚组，但联用组约21%的家长把药物误给过量。所以作者最终的推荐是退热优选布洛芬。

可能已经有读者在纳闷，这两个药可以联用吗？在《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识 (2018)》中，非甾体消炎镇痛药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs)的作用机理解释为：通过抑制细胞膜花生四烯酸代谢过程中环氧化酶(cyclooxygenase， COX)的生物活性，减少前列腺素(prostaglandins， PGs)的合成与聚积，从而发挥解热､镇痛､抗炎及抗风湿作用。对乙酰氨基酚则是常用的解热镇痛药物，单用对轻､中度疼痛有效。与 NSAIDs 不同，对乙酰氨基酚无外周COX抑制作用，抗炎作用弱。主要通过中枢发挥镇痛､解热作用，并能抑制下行5-羟色胺能通路和抑制中枢一氧化氮合成发挥解热镇痛作用，其具体机制仍有待阐明。因此两药退热止痛机理不一样，并不属于同一类药物，存在联用的可能性。在Lexicomp药物相互作用系统中可知两药联用并无不良反应产生。

因此，不仅可以联用，退烧效果不足时也可以交替使用，只是并不属于常规用法且需要评估联用的获益大小。

咱们华西医院的同行在Alternating Acetaminophen and Ibuprofen versus Monotherapies in Improvements of Distress and Reducing Refractory Fever in Febrile Children: A Randomized  Controlled Trial[4]文章中经过实验得出的结论是：交替服用对乙酰氨基酚､布洛芬与单药相比可以减少顽固性发热的比率，但如果给过一轮交替退热药未明显改善发烧带来的不适症状，那么继续交替给药的临床疗效可能不会增加。退烧药的目的是改善症状而不是单纯为了降低体温数值，退烧药并不会改善病死率，也不会降低热性惊厥复发率。

Does combination treatment with ibuprofen and acetaminophen improve fever  control?[5]美国《急诊医学年鉴》的这篇系统综述的结论是：虽然美国､英国均没有官方指南推荐对于单药退热效果差的情况可以联合应用布洛芬和对乙酰氨基酚，但筛选出的4篇高质量RCT其中有3篇表明联合治疗对于达到退热状态和维持无发热状态有优势。但这些结论均只适用于医院内场景。(即不推荐在家进行联用退热)

综上看来，退热方面对乙酰氨基酚稍逊一筹，且为了退热而联用或交替使用并无明显获益。

那么在止痛方面两药又是否能平分秋色?

同样是美国《急诊医学年鉴》发表的研究，A Randomized Trial Comparing the Efficacy of Five Oral Analgesics for Treatment of Acute Musculoskeletal Extremity Pain in the Emergency Department[6]该RCT对比了5种止痛处方单次给药后疗效，分别是：

1.对乙酰氨基酚1g+布洛芬400mg

2.对乙酰氨基酚1g+布洛芬800mg

3.对乙酰氨基酚300mg+可待因30mg

4.对乙酰氨基酚300mg+氢可酮5mg

5.对乙酰氨基酚325mg+羟考酮5mg

五组药物均在服用后1小时减少疼痛评分3分，2小时减少4.5分(总分10分)，组间无统计学差异；每组均有1/4的人因疼痛需要再次给药，组间差异无统计学意义；恶心､呕吐副作用在含阿片类药物组更常见；因此该文的结论：在急诊科急性肌肉骨骼疼痛病例中可优选对乙酰氨基酚1g联合布洛芬400mg或对乙酰氨基酚单药，不推荐联用阿片类药物。

发表在JAMA上的一篇双盲RCT Effect of a Single Dose of Oral Opioid and Nonopioid Analgesics on Acute Extremity Pain in the Emergency Department: A Randomized Clinical Trial[7]则把干预分为4组：

1.对乙酰氨基酚1g+布洛芬400mg

2.对乙酰氨基酚325mg+羟考酮5mg

3.对乙酰氨基酚300mg+氢可酮5mg

4.对乙酰氨基酚300mg+可待因30mg

四组药物在服用2小时后均减少疼痛评分约3.5-4.4分(总分10分)，四组间差异无统计学意义；结论为在急诊科严重急性肢体疼痛以至于需要行影像学检查时，对乙酰氨基酚和布洛芬联用在服用后2小时止痛效果等效于(equivalent)其它三种含阿片类的复方制剂。

骨折后机体的炎症反应是修复的必经之路，故有学者担忧使用NSAIDs抑制炎症反应是否会影响骨折愈合?的确有研究发现了两者相关关系：

①Wheatley BM， Nappo KE， Christensen DL， et al. Effect of NSAIDs on bone healing rates: a meta-analysis. J Am Acad Orthop Surg. 2019;27(7):e330-e336.

②Ali MU， Usman M， Patel K. Effects of NSAID use on bone healing: a meta-analysis of retrospective case-control and cohort studies within clinical settings. Trauma. 2020;22(2):94-111.

③Choo S， Nuelle JAV. NSAID use and effects on pediatric bone healing: a review of current literature. Children (Basel). 2021;8(9):821

这三篇文章提示在成人骨折术后或急性期使用较高剂量NSAIDs超过3天可能增加骨折不愈合､延迟愈合､假关节形成的风险。该风险在小于11岁人群中未发现。

细心的您可能会发现国外两药的使用剂量都挺大，对乙酰氨基酚1g，布洛芬有用到800mg的，的确布洛芬用量可达800mg Q6h，3.2g/d，对乙酰氨基酚用量可达1g Q6h， 4g/d；反观国内常见的布洛芬缓释胶囊为300mg Q12h，片剂或颗粒等则常常为200mg Q4-6h，即日总量600-1200mg；常见的市售的非处方药（Over The Counter.OTC）对乙酰氨基酚则为500mg-600mg Q4-6h，日总量2-3.6g也很保守，优点是副作用发生率低但也容易导致剂量不足而疗效不足。

在中国《急诊创伤疼痛管理专家共识(2022年)》[8]中止痛的推荐为：多项研究表明，对乙酰氨基酚在急诊创伤患者中具有较好的镇痛效果。对乙酰氨基酚和短效阿片类镇痛药是较为安全有效的急诊镇痛药物。(证据等级:Ⅰa 推荐等级：A)。对于中度疼痛如果对乙酰氨基酚镇痛不足可加用布洛芬。

综上看来，在疼痛领域，对乙酰氨基酚掰回一局。所以到最后，两药打了个平手，在退烧方面布洛芬有优势，在止痛方面对乙酰氨基酚优选。

参考文献：

[1] Perrott D A, Piira T, Goodenough B, et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or  fever: a meta-analysis[J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2004,158(6):521-526.

[2] Tan E, Braithwaite I, McKinlay C, et al. Comparison of Acetaminophen (Paracetamol) With Ibuprofen for Treatment of Fever  or Pain in Children Younger Than 2 Years: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Netw Open, 2020,3(10):e2022398.

[3] Hay A D, Costelloe C, Redmond N M, et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH):  randomised controlled trial[J]. BMJ, 2008,337:a1302.

[4] Luo S, Ran M, Luo Q, et al. Alternating Acetaminophen and Ibuprofen versus Monotherapies in Improvements of  Distress and Reducing Refractory Fever in Febrile Children: A Randomized  Controlled Trial[J]. Paediatr Drugs, 2017,19(5):479-486.

[5] Malya R R. Does combination treatment with ibuprofen and acetaminophen improve fever  control?[J]. Ann Emerg Med, 2013,61(5):569-570.

[6] Bijur P E, Friedman B W, Irizarry E, et al. A Randomized Trial Comparing the Efficacy of Five Oral Analgesics for Treatment  of Acute Musculoskeletal Extremity Pain in the Emergency Department[J]. Ann Emerg Med, 2021,77(3):345-356.

[7] Chang A K, Bijur P E, Esses D, et al. Effect of a Single Dose of Oral Opioid and Nonopioid Analgesics on Acute  Extremity Pain in the Emergency Department: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017,318(17):1661-1667.

[8] 急诊创伤疼痛管理共识专家组. 急诊创伤疼痛管理专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2022,31(04):436-441.