右旋布洛芬的临床应用和适应症

背景及概述^[1][3]

右旋布洛芬为布洛芬S构型的光学异构体。大量研究表明，右旋布洛芬和布洛芬的疗效相同，但使用剂量小，且安全性和药物动力学性能皆优于布洛芬，右旋布洛芬的市场有望在未来进一步增长。右旋布洛芬是已被广泛应用的非甾体抗炎药布洛芬(外消旋体)的S-(+)-异构体，1994年在奥地利上市，用于治疗类风湿性关节炎，在临床上被广泛应用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-异构体抑制前列腺素的合成而产生的。现已阐明R-异构体在体内经过一种辅酶A硫酯中间体转化成其S-异构体，R-布洛芬辅酶A的生成竞争性的抑制了许多依赖于辅酶A的反应，从而对肝细胞中间代谢和线粒体功能产生干扰。因此，应用纯的S-布洛芬的优点主要是可以降低剂量和减少副作用。

精制方法^[1]

将右旋布洛芬粗品50g加入反应瓶中，加入500mL丙酮搅拌，加热30℃，至体系澄清，滴加质量分数10%的氢氧化钠溶液调pH=9.0，滴毕，保温搅拌20分钟，降温至-10℃，搅拌析晶4小时，过滤得到右旋布洛芬钠盐。将钠盐溶于400mL纯水中，加入200mL正己烷，搅拌下滴加盐酸调pH=1.1，萃取，分液，水相再用200mL正己烷提取一次，合并有机相，用200mL纯水洗涤两次，有机相减压蒸馏得右旋布洛芬纯品，收率76%。经HPLC检测，单杂0.07%，总杂0.5%，ee值为99.5%。

制剂^[3]

右旋布洛芬颗粒处方：

制备工艺：(1)将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照处方比例加入，混合均匀得自乳化油基质；(2)称取处方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基质中，超声至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超声时间为20～30min；(3)在右旋布洛芬自乳化液中加入环糊精、泊洛沙姆做载体，置湿法混合制粒机中，混合600s，加乙醇制备软材，24目筛制粒，45～55℃干燥，14目筛整粒，混匀，分装即得。

药理毒理^[2]

​右旋布洛芬系布洛芬的有效成分。通过抑制前列腺素或其它炎症介质合成，显示抗炎、镇痛、解热作用。作用较布洛芬强，起效快。

90年代初Needleman等发现人体有2种不同的环氧化酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1是体内正常的、结构性的成份，它调节组织器官内生理性前列腺素。COX-2存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞。在外界刺激因子(如IL-1)的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。

右旋布洛芬在临床有效剂量下有抑制COX的作用，而左旋布洛芬没有此作用。因此这两种空间对应化合物在药理学上完全不同，可以看作两种不同的药物。人们已经在动物试验中，用分离的COX-1和COX-2同工酶证实了目前所了解的右旋布洛芬相比于左旋布洛芬的高效性。左旋布洛芬对COX-2几乎没有活性。在小鼠体内，混旋布洛芬和右旋布洛芬的吸收没有差别。但纯右旋布洛芬和混旋布洛芬人体生物利用度比较，右旋布洛芬相对于混旋布洛芬生物利用度平均为0.66。混旋布洛芬进入人体时，50％-60％的左旋布洛芬通过“代谢性反转”成为右旋布洛芬。因此有人提出，要获得某一剂量混旋布洛芬相同的临床疗效，右旋布洛芬的给药剂量应该是混旋布洛芬的75％。但是，在2001年，Evans指出，这种根据药代动力学的推理忽视了上述“反转”不是即刻发生这样一个事实。而且个体间反转发生的程度有可变性，以及反转的动力学依剂量饱和度而有不同。新近的研究表明，只需要混旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬就可以得到与前者相同的临床疗效。双层糖衣的200mg和400mg的右旋布洛芬片，口服后在人体内可迅速吸收(Tmax2.1～2.2小时)达到峰值浓度12.4mg/ml(200mg)、12.0mg/ml(400mg)。

右旋布洛芬和左旋布洛芬的代谢特点也不同，左旋布洛芬与脂肪代谢通路有关，并且同内源性脂肪酸一起被结合到甘油三酸酯上，而右旋布洛芬与这些特殊代谢反应无关，因此，右旋布洛芬比混旋布洛芬从体内清除得更彻底。

Dionne等人曾评价了右旋布洛芬对口腔外科导致的急性疼痛和血浆内非肽水平的作用。发现在最初的60分钟内，200mg和400mg右旋布洛芬的镇痛效果明显强于400mg的混旋布洛芬和安慰剂。第2和第3小时400mg右旋布洛芬的镇痛效果依然较强。所有患者血浆内非肽下降的时间与镇痛效果出现相符。与混旋布洛芬相比，给予混旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬，就可得到与前者相同甚至更好的临床疗效，能产生更快的镇痛效果、更高的镇痛峰值、相似的作用时限以及更低的副反应发生率。其作用机制除了通过抑制前列腺素的合成以外，同时能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。

抗炎、抗风湿作用：

8组根据GCP设计的包括了1463例患者的临床研究表明，在剂量比为0.5∶1时，右旋布洛芬至少与混旋布洛芬等效。相当于日最高剂量75％的右旋布洛芬与100％日最高剂量的双氯酸酚等效。未发现饮食对生物利用度和量效关系产生明显影响。右旋布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎膝关节炎、腰椎综合症、踝关节变形有效。Rahlfs等用新的综合分析标准对有关右旋布洛芬疗效的研究重新进行了评估。在治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形的6项研究中，结果同样为有效。对178例髋关节炎患者的疗效研究中，通过评价WOM-ACOA指数提高发现，右旋布洛芬400mg每天3次与混旋布洛芬800mg每天3次的疗效相等。右旋布洛芬有明显的量效关系，而且具有临界优势(P＝0.055)。对110例膝关节炎患者的双盲对比实验中显示，每日3次300mg右旋布洛芬的疗效优于每日3次50mg双氯酸酚。

安全性：

与其他NSAID相比，右旋布洛芬有良好的耐受性：混旋布洛芬副反应发生率为30％，双氯酸酚则高达90％r。长期安全性实验表明，右旋布洛芬的副反应发生率仅为15.2％，其中消化适反应11.7％、中枢神经系统反应1.3％、皮肤反应1.3％、其他0.9％，耐受性良好。开放式应用后，较大样本量的调查则显示副反应发生率为2.3％～2.7％。它结合了双氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，应用价值不低于新一代的C0X-2抑制剂。

药代动力学^[2]

血浆蛋白结合率99%，血浆半衰期约2小时，主要经肝脏代谢，60-90%经肾脏排泄，原形约占1%。

临床应用和适应症^[2]

本品为非甾体类抗炎药，具解热、镇痛及抗炎作用，适用于：感冒等疾病引起的发热、头痛；减轻或消除以下疾病的轻，中度疼痛或炎症；扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱或腱鞘炎；痛经、痛风、牙痛或手术后疼痛；类风湿性关节炎、骨关节炎以及其它血清阴性(非类风湿性)关节疾病。

药物过量^[2]

过量服药可引起头痛、呕吐、倦睡、低血压等，一般症状在停药后即可自行消失。服药超量时应作紧急处理，包括催吐或洗胃、口服活性炭、抗酸药或（和）利尿药，并给予监护及其它支持疗法。   

不良反应^[2]

1、消化道症状包括消化不良，胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐，出现于16%长期服用者；停药上述症状消失，不停药者大部分亦可耐受。少数（≦1%）出现胃溃疡和消化道出血，亦有因溃疡穿孔者。

2、神经系统症状如头痛、嗜睡、晕眩、耳鸣少见，出现在1%-3%患者。

3、肾功能不全很少见，多发生在有潜在性肾病变者；但少数服用者可出现下肢浮肿。

4、其它少见症状有皮疹，支气管哮喘发作、肝酶升高、白细胞减少等。

5、用药期间如出现胃肠出血、肝、肾功能损害，视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况，即应停药。      

药物相互作用^[2]

1、与其它非甾体抗炎药同用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。

2、与阿司匹林或其它水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高。

3、与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险。

4、与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱。

5、与维拉帕米、硝苯啶同用时，本品的血药浓度增高。

6、本品可增高地高辛的血浓度，同用时须注意调整地高辛的剂量。

7、本品可增强抗糖尿病药（包括口服降糖药）的作用。

8、本品与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果。

9、丙磺舒可降低本品的排泄，增加血药浓度，从而增加毒性，故同用时宜减少本品剂量。

10、本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血浓度，甚至可达中毒水平，故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用。

禁忌^[2]

已知对本品过敏的患者。服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。重度心力衰竭患者。

注意事项^[2]

避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。根据控制症状的霈要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，皮停药，老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间迭3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的，所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重。其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201310727477.5一种右旋布洛芬的精制方法

[2]右旋布洛芬片说明书右旋布洛芬胶囊说明书

[3][中国发明,中国发明授权]CN201110373149.0一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法