吡拉西坦的说明书

背景及概述^[1]

吡拉西坦（Piracetam，商品名脑复康），又称吡乙酰胺，化学名2‑氧代‑1‑吡咯烷基乙酰胺，分子式 C6H10N2O2，分子量 142.16。吡拉西坦是中枢兴奋剂、临床上主要用于治疗记忆和思维障碍。该药对老年性记忆衰弱、脑动脉硬化、脑血管意外、脑外伤、癫痫后遗症以及一氧化碳、酒精和药物中毒所引起的记忆思维障碍，儿童智能低下及夜尿症都有一定疗效。

制备^[1]

吡拉西坦合成方法有很多，主要合成路线有：

1）吡咯烷酮法：如以吡咯烷酮和氯乙酰胺为原料，氢化钠为缚酸剂，在二恶烷中反应制得吡拉西坦。但该工艺中，由于二恶烷价格昂贵，工业化生产尚有困难。徐云根在上述工艺的基础上，使用二甲基亚砜为溶剂，甲醇钠为缚酸剂，在相转移催化剂氯化卞基三乙基铵存在下，合成吡拉西坦。因溶剂回收困难，使得该路线成本较高。

又如，吡咯烷酮经氯甲基化制得N‑氯甲基吡咯烷酮，经相转移催化氰基取代、氨解转化为吡拉西坦。但该方法使用剧毒原料氰化钾和冠醚，对环境污染较大。

2）甘氨酸法：如英国专利1979年报道，甘氨酸经三甲基硅化，与r‑氯化丁酰氯缩合，再经氯化、氨化和环合可转化为吡拉西坦。又如，甘氨酸的衍生物—氨基乙酰胺与丙烯酰氯作用，得到的产物再与二甲基氧硫甲叉环合制得吡拉西坦。但是该类合成路线中，部分原材料不易购得，制约了工业化生产。

3）丁二酸法：丁二酸容易转变为丁二酸酐和丁二酰亚胺。丁二酸酐与甘氨酸反应生成氨解产物，氨解产物经四氟硼酸钠还原，再经氨解转化为吡拉西坦。由于用四氟硼酸钠作还原剂，价格昂贵，工业化生产规模难以扩大。丁二酰亚胺在金属钠作用下生成钠盐，其钠盐与氯代乙酰胺反应生成N‑烷基化产物，烷基化产物电解还原即可得到吡拉西坦。由于电解还原在我国还处于研究阶段，该法生产成本较高。

CN201210252587.6提供一种吡拉西坦合成新方法，该方法原料易得、操作简单、污染小、成本低，适合企业安全生产。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种吡拉西坦合成新方法，其包括以下步骤：将4‑氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐、碱和醇类有机溶剂混合后，加热回流20～30小时，热滤，减压蒸除溶剂，残留物经重结晶、过滤和烘干得白色或类白色结晶，即为吡拉西坦；其中，4‑氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为1:（1.1～1.8）:（1.0～2.0）。

和现有技术相比，本发明方法的有益效果：1）反应步骤简短、反应条件较温和、生产操作简便；2）对环境友好，符合现代工业化生产理念；3）合成原料及溶剂廉价易得，适合进行大规模工业化生产；4）收率可达到59%，降低了生产成本。

药理作用^[2]

本品为脑代谢改善药，属于g-氨基丁酸的环形衍生物。有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤似的作用。能促进脑内ATP，可促进乙酰胆碱合成并正增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。

可以增强记忆，提高学习能力。动物实验的急性毒理试验表明，小鼠灌胃剂量大于10g/kg，未见死亡。静脉给药的半数致死量LD₅₀为9.2g/kg。亚急性和慢性毒理实验均未发现对大鼠、狗的生长发育有任何不良影响。对血液、心、肝、肾、脑等重要内脏器官和功能均无影响。

药代动力学^[2]

口服本品后很快从消化道吸收，进入血液，并透过血脑屏障到达脑和脑脊液，大脑皮层和嗅球的浓度较脑干中浓度更高。易通过胎盘屏障。口服后，30～45分钟血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率30％，半衰期T_1/2为5～6小时。体分布容量为0.6L/kg。吡拉西坦口服后不能由肝脏分解，以原形形式从尿和粪便中排泄。肾脏清除速度为86ml/分钟。大便排出量约为1%~2%。

临床应用和适应症^[2]

适用于急、慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也可用于儿童智能发育迟缓。

不良反应^[2]

消化道不良反应常见有恶心、腹部不适、纳差、腹胀、腹痛等，症状的轻重与服药剂量直接相关。中枢神经系统不良反应包括兴奋、易激动、头晕、头痛和失眠等，但症状轻微，且与服用剂量大小无关。停药后以上症状消失。偶见轻度肝功能损害，表现为轻度转氨酶升高，但与药物剂量无关。

药物相互作用^[2]

本品与华法林联合应用时，可延长凝血酶原时间，可诱导血小板聚集的抑制。在接受抗凝治疗的患者中，同时应用吡拉西坦时应特别注意凝血时间，防止出血危险，并调整抗凝治疗的药物剂量和用法。

注意事项^[2]

肝肾功能障碍者慎用并应适当减少剂量。

主要参考资料

[1] CN201210252587.6 一种吡拉西坦合成新方法

[2] 吡拉西坦片说明书