吡乙酰胺的制备

背景及概述^[1]

吡乙酰胺为氨酪酸的同类物，具有激活、保护和修复脑细胞的作用。本品属于γ-氨咯酸的环化衍生物，有抗物理因素，化学因素所致的脑功能损伤似的作用。能促进脑内ATP合成，可促进乙酰胆碱合成并正增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤。对缺氧所致的逆行性遗忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力。可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用。可提高大脑中ATP／ADP比值，促进氨基酸和磷脂的吸收、蛋白质合成以及葡萄糖的利用。降低脑血管阻力，而增加脑血流量。适用于急、慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍等。

药理作用^[2]

γ-氨基丁酸的环形衍生物。有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤的作用；可以增强记忆，提高学习能力；对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。能促进脑内ADP转化为ATP，改善脑内能量供应；可促进乙酰胆碱合成，增强神经兴奋的传导。

适应证^[2]

1.用于急慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻中度脑功能障碍。

2.用于儿童智能发育迟缓。

制备^[3]

目前文献报道的吡乙酰胺的合成方法有很多，主要的合成路线有如下五种。

1.α-吡咯烷酮法

1966年报道的此路线以强碱钠氢，吡咯烷酮与氯乙酰胺在1，4-二氧六环中反应得到吡乙酰胺，但是因为二氧六环价格昂贵且毒性较大，有文献报道将溶剂换为二甲基亚砜，以及甲苯的尝试，但是溶剂回收仍然较麻烦，且钠氢生产危险系数高。吡乙酰胺合成工艺改进中用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，反应更完全，效果更好，反应总收率可达到66％。类似吡咯烷酮合成法可以用Ni的复合催化剂完成氰基向酰胺的转换，但是也仅限于方法学的研究，收率有65％左右，但是无法实现工业化的生产。通过流体化学，将氰基化合物流经MnO2载体后可以直接得到目标的酰胺化合物，转化率高，且没有过多的废物废渣，但是现在还不具备条件直接应用到工业化生产中。由吡咯烷酮先得到羟基取代物，再反应得到酰胺。

2.甘氨酸法

据1979年英国专利报道，甘氨酸三甲基硅酯先与γ英氯化丁酰氯缩合，相应的酰氯经氨解，最后环合即可生成吡乙酰胺。路线长、反应不易控制，制约了工业化生产。

3.酸酐法

据1977年西班牙报道的文献，由丁二酸酐与甘氨酸反应生成氨解产物，氨解产物经四氟硼酸钠还原，氨解可合成吡乙酰胺。专利中报道的路线，也是用类似的酸酐法先得到氨解产物，再关环得到吡咯烷酮，最后得到吡乙酰胺。虽然该路线所用原料均为易得的工业副产物，但路线较长，总体收率不到20％。

4.一步合成法

据专利报道，用4-氯丁酸乙酯在碳酸氢钠存在下，以无水乙醇为溶剂，和甘氨酰胺盐酸盐加热回流可一步得到吡乙酰胺，报道收率最高可达59％，但是加热回流时间需要20-30小时。另外一个一锅煮的方法是：Ugi缩合反应，但是需要过柱子纯化，收率只有58％，且原料不易得。

以上文献报道的吡乙酰胺五类合成方法，存在工艺路线长、条件苛刻或者原材料难以获得。为满足工业化生产需求，目前急需对其工艺路线进行改进。

一步反应合成吡乙酰胺的新工艺，原辅料廉价易得、产品质量好，收率高、适合工业化生产。

5.其他方法

20g甘氨酰胺盐酸盐溶于200mL(10V)四氢呋喃中，加入3.62g(0.05eq)PEG-400，N2保护，搅拌下降温，分两批次加入71g(4.0eq)醋酸钾，控温0～5℃内，滴加4-氯丁酰氯(30.6g，1.2eq)的四氢呋喃(20mL)溶液，控温T内＝0～10℃，保持该温度反应1h，然后滴加浓盐酸调反应pH＝6.0，滴加完毕后停止冷却，加热体系至40～45℃，并保温搅拌30min，热过滤，滤饼用少量四氢呋喃淋洗，回收四氢呋喃。浓缩残留物加入140mL(7V)异丙醇结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到18g粗品。粗品用异丙醇重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体16.7g，收率：65％。

主要参考资料

[1] CN201010593150.X含吡乙酰胺的口服液

[2] 新编临床药物学

[3] CN201910366788.0一种吡乙酰胺合成工艺