卡纽替尼二盐酸盐的生物活性

卡纽替尼二盐酸盐是一种新型、有效、口服生物可利用的喹唑啉类泛 ErbB 抑制剂，具有潜在的抗癌活性，但对 PDGFR、FGFR、InsR、PKC 或 CDK1/2/4 没有活性。卡纽替尼二盐酸盐与表皮生长因子受体酪氨酸 (ErbB) 激酶的胞内结构域结合，不可逆地抑制其信号转导功能，导致肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖，该药物还充当放射增敏剂，并与其他化疗药物表现出协同活性。

图1 卡纽替尼二盐酸盐的化学结构式

结构性质

卡纽替尼二盐酸盐是一种喹唑啉化合物，其4位连接有3-氯-4-氟苯胺基，6位连接有丙烯酰胺基，7位连接有3-吗啉丙氧基；它是一种酪氨酸激酶抑制剂和抗肿瘤药物，属于喹唑啉类化合物、有机氟化合物、吗啉类化合物和单氯苯类化合物。卡纽替尼二盐酸盐是一种泛ERB酪氨酸激酶抑制剂，在体外和体内均能有效抑制食管鳞状细胞癌，PET显像显示，卡纽替尼二盐酸盐治疗可显著影响肿瘤代谢、增殖和乏氧。卡纽替尼二盐酸盐是一种口服生物利用度高的喹唑啉类药物的盐酸盐，具有潜在的抗肿瘤和放射增敏活性；它与表皮生长因子受体酪氨酸激酶（ErbB家族）的胞内结构域结合，不可逆地抑制其信号转导功能，从而导致肿瘤细胞凋亡和增殖抑制，该药物还可作为放射增敏剂，并与其他化疗药物具有协同作用。

生物活性

ErbB受体家族是受体酪氨酸激酶超家族的成员之一，并在正常乳房发育中起重要作用；已经证明，ErbB过表达参与乳腺癌的发病和发展，是针对乳腺癌的消极预后指标。卡纽替尼二盐酸盐是一种强效的ErbB抑制剂，并具有与已报道的ErbB抑制剂erlotinib不同的选择性；用过表达ErbB2受体的BT474细胞测试时，卡纽替尼二盐酸盐治疗通过抑制Akt和MAPK活性，诱导47％的细胞凋亡。在一组神经母细胞瘤细胞系中，卡纽替尼二盐酸盐治疗导致细胞产量的显著降低，IC50值范围为0.94 μM至2.45 μM，用SK-N-SH细胞测试时诱导3％至56％的细胞凋亡。在SK-N-SH细胞皮下异种移植的12周龄NOD-SCID-IL2Rγ敲除小鼠模型中，持续18天的卡纽替尼二盐酸盐给药导致肿瘤生长和最终肿瘤重量显著降低。[1-3]

参考文献

[1]. Smaill, J.B., et al., Tyrosine kinase inhibitors. 17. Irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor: 4-(phenylamino)quinazoline- and 4-(phenylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidine-6-acrylamides bearing additional solubilizing functions. J Med Chem, 2000. 43(7): p. 1380-97.

[2]. Richards, K.N., et al., Signaling of ERBB receptor tyrosine kinases promotes neuroblastoma growth in vitro and in vivo. Cancer, 2010. 116(13): p. 3233-43.

[3]. Nelson, J.M. and D.W. Fry, Akt, MAPK (Erk1/2), and p38 act in concert to promote apoptosis in response to ErbB receptor family inhibition. J Biol Chem, 2001. 276(18): p. 14842-7.