9-左氧氟沙星哌嗪杂质的合成与表征

背景技术

左氧氟沙星(levofloxacin)是第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌作用强和毒副作用小等特点，氧氟沙星的3-位是手性中心,左氧氟沙星为氧氟沙星的3-甲基的左旋体。左氧氟沙星于1993年由日本第一制药株式会社研发上市,该产品现已经在我国和欧美等许多国家上市。然而,严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与左氧氟沙星本身的药理活性有关外,与左氧氟沙星中存在的杂质也有很大关系。

目前国内外许多文献已报道了氧氟沙星的已知杂质。英国药典以及欧洲药典共同收载了氧氟沙星的6个已知杂质,其中杂质D的化学名称为:10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，9-左氧氟沙星哌嗪杂质为该氧氟沙星杂质D的左旋体,即(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸。

该9-左氧氟沙星哌嗪杂质作为标准品或对照品，不仅可以为左氧氟沙星的产品质量控制提供依据,而且可以用于左氧氟沙星生产中杂质的定性及定量分析,标定左氧氟沙星的纯度,从而提高左氧氟沙星原料药的质量。然而,该杂质结构与左氧氟沙星极其相近,从合成选择性或者结晶等角度均难明显区分开,这就给提供高纯度的9-左氧氟沙星哌嗪杂质带来困难。

该专利申请CN102775424A报道了上述9-左氧氟沙星哌嗪杂质的制备方法,其以左氧氟沙星粗品比如粗品母料液浓缩物为原料,采用6倍的95%乙醇加热抽提，重复5次;滤渣再用二氯甲烷重结晶,最后得到纯度为99.5%的9-左氧氟沙星哌嗪杂质。

然而,上述方法使用左氧氟沙星产品作为原料,且操作步骤较多,使得9-左氧氟沙星哌嗪杂质的生产成本相对较高。

合成与表征

将左氧氟沙星脚料30g投入到反应瓶中,加入95%(v/v)的乙醇水溶液150mL,加热搅拌回流,搅拌回流1.5h;趁热过滤,滤饼用95%(v/v)的乙醇水溶液50mL加热溶解;用6N盐酸调节pH值至5.0~5.5,加热回流,保温1小时;降温(每半小时5~7.5°C)至45~50°C,保温1小时,有晶体析出,再慢慢降温至20~30°C,保温1小时,抽滤,95%(v/v)乙醇水溶液漂洗，60°C干燥5小时,得到3.02g 9-左氧氟沙星哌嗪杂质,HPLC检测其纯度为98.90%。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(m,3H);2.24(s,3H);2.50(s,4H),3.10~3.15(m,4H);4.42-4.44(m,1H);4.60-4.63(m,1H);4.94~4.98(m,1H);7.36-7.37(m,1H);8.99(s,1H);15.28(s,1H)。¹³CNMR(400MHz,DMSO-d6):δ17.74;45.59;49.81,54.33,54.75,68.35,104.43(104.44),107.13,121.37,123.30(123.33),134.56(134.65),139.94(139.99),145.22(145.28),146.96,166.02,176.37。MS-ESI:[M+H⁺]⁺=362,[2M+H⁺]⁺=723[1]。

参考文献

[1] 浙江京新药业股份有限公司. 一种左氧氟沙星杂质及其制备方法:CN201610363316.6[P]. 2017-12-05.