9-左氧氟沙星哌嗪杂质的制备方法

背景及概述^[1]

氟喹诺酮类药物以其广谱、高效、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗上取得了巨大的成功。其中以氧氟沙星、左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星为其中优秀的代表。日本三共制药有限公司开发的左氧氟沙星为市场占有率较广的优秀品种，化学名为：(-)-(S)-3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸)，为半水合物。左氧氟沙星的合成工艺已很成熟，报道文献很多，其中最后一步以缩哌反应合成左氧氟沙星。上述制备工艺中可能会产生位置异构的杂质(1)，化学名：(S)-(-)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸，简称9-左氧氟沙星哌嗪杂质。

制备^[1]

9-左氧氟沙星哌嗪杂质制备如下：

步骤1化合物M1制备

向250mL三口瓶中加入(-)-(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de〕-1,4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯4.5g(14.5mmol)、浓硫酸10mL，控制反应温度不超过0℃，缓慢加入硝酸钾2.21g(21.8mmol)。保持温度在0～25℃反应2小时，反应完毕后，向反应液中加入100mL水，固体析出并过滤，干燥后得产物4.8g，淡黄色固体，收率93％。

步骤2化合物M1的制备

向250mL三口瓶中加入(-)-(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de〕-1,4-苯并恶嗪-6-羧酸甲酯4.0g(14.5mmol)、浓硫酸10mL，控制反应温度不超过0℃下，缓慢加入硝酸钠1.68g(21.8mmol)。保持温度在0～25℃反应1小时，LCMS监控反应完毕后，向反应液中加入100mL水，固体析出并过滤，干燥后得产物4.5g，淡黄色固体，收率87％。

步骤3化合物M2的制备

向250mL三口瓶中加入3.4g化合物M1(9.6mmol)，DMF20mL，N-甲基哌嗪2.88g(28.80mmol)。加热至30℃并在此温度下保持12小时，反应完成后向反应液中倒入水100mL,过滤并用水洗涤滤饼，真空干燥后得到产物3.6g，淡黄色固体，收率86％.

步骤4化合物M3的制备

向250mL三口瓶中加入1.6g化合物M2(3.68ml)，无水乙醇50mL，水50mL。然后加入铁粉0.82g(14.73mmol),氯化铵0.78g(14.73mmol).加热升温至85℃反应两小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)显示反应完成，过滤催化剂，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤饼，浓缩至干，快速制备液相色谱分离得到产物，黄色固体0.6g，收率40％。

步骤5化合物M3的制备

向250mL三口瓶中加入1.6g化合物M2(3.68mmol)，无水乙酸50mL，乙醇50mL。然后加入锌粉0.93g(14.73mmol),.加热升温至60℃反应两小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)显示反应完成，过滤催化剂，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤饼，浓缩至干，快速制备液相色谱分离得到产物，黄色固体1.3g，收率86％。

步骤6化合物M4的制备

在0℃下，向100mL三口瓶中加入1.2g化合物M3(2.96mmol)，硫酸12mL，亚硝酸钾0.5g。保持0℃下反应1小时，然后加入乙醇15.8g(684mmol),升温至70℃搅拌反应2小时，反应完毕后，减压蒸除乙醇，粗品作为黄色油状物2.5g，不纯化直接投入下步使用。

步骤79-左氧氟沙星哌嗪杂质的制备

在100mL三口瓶中加入2.0g化合物M4，硫酸5mL，水50mL,加热至80℃搅拌12小时，反应完毕后用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到产品1.2g，类白色固体，收率55％。

主要参考资料

[1] CN201710378136.X 一种左氧氟沙星异构体化合物的合成方法