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吡拉西坦的药理作用

发布日期:2019/10/16 9:59:19

背景及概述[1-2]

吡拉西坦(piracetam),化学名称为2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺,商品名为脑复康。最早由比利时UCB研究所于1963年研制合成,我国于1980年由东北制药总厂首先仿制成功,批量生产并上市销售。研究表明,吡拉西坦具有激活、保护和修复神经细胞的作用,是作用于中枢神经系统的药物,是目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症的药物及促智药,对多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显的改善记忆作用。

药理作用[3]

吡拉西坦是γ-氨基丁酸衍生物,具有改善学习记忆,思维功能减退等认知功能,适用于急、慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍的药品,也可用于儿童智能发育迟缓。吡拉西坦的剂型有片剂、胶囊、注射剂,其中片剂和注射剂被列入国家医保目录。通过研究表明,能与谷氨酸受体结合,可直接激动NMDA受体,激发促记忆作用,也可以通过促进ACH释放增加密胆碱的密度,增强记忆。还可以治疗一氧化碳,氰化钠、苯丙胺等中毒,改善产妇分娩期缺氧状况等。其有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤的作用;可以增强记忆,提高学习能力;对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。能促进脑内ADP转化为ATP,改善脑内能量供应;可促进乙酰胆碱合成,增强神经兴奋的传导。

适应证[3]

1.用于急慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻中度脑功能障碍。

2.用于儿童智能发育迟缓。

用法用量[3]

1.口服:每次0.8~1.6g,每日3次,4~8周为一疗程。儿童用量减半。

2.肌肉注射:每次1g,一日2~3次。

3.静脉注射:每次4~6g,一日2次。7~14日为一疗程。

4.静脉滴注:每次4~8g,一日1次,用5%或10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释至250ml后使用。

不良反应[3]

1.消化道:常见有恶心、腹部不适、纳差、腹胀、腹痛等,症状的轻重与服药剂量直接相关。

2.中枢神经系统:兴奋、易激动、头晕、头痛和失眠等,但症状轻微,且与服用剂量大小无关。停药后以上症状消失。

3.偶见轻度肝功能损害,表现为轻度转氨酶升高,但与药物剂量无关。

禁忌[3]

1.锥体外系疾病、Huntington舞蹈症者禁用。

2.孕妇禁用。

3.新生儿禁用。

药物相互作用[3]

与华法林联合应用时,可延长凝血酶原时间,可诱导血小板聚集的抑制。

制备[1]

1)α-吡咯烷酮钠盐(2)的制备

在3L三颈瓶中安装机械搅拌、恒压滴液漏斗及刺形分馏柱,分馏柱上端连接温度计、冷凝器和2L接收瓶。机械搅拌下,向三颈瓶中依次加入228.0mL(3.0mol)α-吡咯烷酮和1200mL甲苯,当反应体系温度至50℃时,减压条件下滴加质量分数为28.4%甲醇钠(3.0mmol)的甲醇溶液(570.0g),并收集馏出液,滴加完毕,补加400mL甲苯,升温至125℃,常压蒸馏至馏分温度为110℃为止,反应结束即得到α-吡咯烷酮钠盐(2),直接用于下步反应。

2)α-吡咯烷酮乙酸甲酯(3)的制备

拆除分馏装置,连接温度计、冷凝器,冷凝器上方连接滴液漏斗。待反应体系温度降至40℃时,缓慢滴加262.8mL(3.3mol)氯乙酸甲酯与300mL甲苯的混合溶液,注意控制滴速,使反应温度维持在50~60℃。滴加完毕保温反应5h。冷却至室温,抽滤,滤饼用甲苯(150mL×2)洗涤,滤液减压蒸馏,收集100~105℃/1.33~1.60kPa馏分,得到淡黄色油状物(3)434.7g,收率92.3%。高效液相色谱(面积归一化法)检测纯度为99.6%[色谱条件:C18柱(4.6mm×200mm,5μm);流动相为乙腈-磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液(体积比10∶90,磷酸调pH值为6.0);流速为1.0mL·min-1;检测波长为205nm;进样量为20μL]。

3)吡拉西坦(1)的制备及纯化

将255.5mL质量浓度为170g·L-1氨气-甲醇溶液与235.6g(1.50mol)化合物3混合置于反应釜中,于40~45℃反应4h。反应结束后冷却至室温,抽滤,干燥滤饼,得白色固体(1)粗品192.1g,收率90.2%。在500mL三颈瓶中依次加入25.0g粗品吡拉西坦、100mL异丙醇,加热回流40min,加入0.5g活性炭,回流搅拌1h。趁热过滤,在磁力搅拌条件下滤除活性炭,得到白色粉末状固体,置真空干燥箱中于50℃干燥滤饼过夜。得白色固体(1)纯品20.5g,收率为81.76%,mp151.0~152.7 ℃(文献:mp150~152℃),纯度大于99.99%

主要参考资料

[1] 吡拉西坦的合成工艺改进

[2] CN201910071056.9一种吡拉西坦共晶及其制备方法

[3] 新编临床药物学

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