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达比加群酯的说明书

发布日期:2018/11/15 13:09:46

背景及概述[1][2]

静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后的常见并发症,严重者甚至可危及患者的生命,为此术后需常规应用抗凝血药物。目前临床上常用的抗凝血药物以肝素类药物和华法林为主。传统肝素类药物口服无效,须经皮下、肌肉或静脉注射,仅限于医院内使用,既增加患者的痛苦又增加其医疗费用。

华法林虽然可以口服,但必须严格掌握治疗指征,在无凝血酶原测定的条件下不能使用;此外华法林的个体差异较大,治疗期间需严密观察病情,并依据凝血酶原时间随时调整用量;由于华法林是间接作用的抗凝药物,半衰期长,服药5-7 日才能达稳态,因此,维持量足够与否必须观察5-7 日后方能定论;另外,华法林的药物相互作用非常普遍,已发现有数十种药物能与其发生药物相互作用。因而,临床迫切需要一种可以口服用药、无需临床严密监测并可在家里服用的新型抗凝血药物,达比加群酯即为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。

达比加群酯( dabigatran etexilate,商品名:Pradaxa)是2008 年首先在德国和英国上市的一种新型口服抗凝药物,由德国勃林格殷格翰( Boehringer Ingelheim)司研发,属于非肽类凝血酶抑制剂。其学名称为3-[2-[4-[( 己氧基) 羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]( 吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯。本品最初用于预防关节置换术后血栓形成。2010年10 月,美国FDA 批准其用于心房颤动患者脑卒中的预防。

结构

规格[3]

胶囊:(1)110mg(以达比加群酯计)和(2)150mg(以达比加群酯计)

用法用量[3]

用水送整粒吞服,餐食或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次,应维持终生治疗。

应用[2]

目前,本品适应证仅为关节置换术后血栓形成的预防,其他适应证包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中等,尚处于临床研究中。

药理作用 [2]

凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中具有重要作用,一方面,其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白,后者参与构成不溶性血栓基质;另一方面,其能诱导血小板活化和聚集,进而引发一系列次级凝血级联反应。本品为前药,在体内转化为有活性的达比加群,后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。体外,达比加群能有效抑制人凝血酶活生【半数抑制浓度为9.3 nmo/L],其对凝血酶的选择性高于凝血因子X a、胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶和激活蛋白C等。

药代动力学[2]

口服给药后,达比加群酯迅速且完全转化为达比加群,后者是本品在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群是主要代谢反应。本品口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后,达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高,给药后0.5至2.0小时达到峰浓度(Cmax)。吸收有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况,结果显示,与健康志愿者相比,手术后1至3小时的吸收速度相对较慢,血浆浓度一时间曲线平缓,且无明显的血浆浓度峰值出现。

在手术后阶段,由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素,导致服药后6小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示,吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后,达比加群吸收迅速,在给药后2小时血浆浓度达到峰值水平。进食不会影响达比加群酯的生物利用度,但会使血药浓度达峰时间延后2小时。与参比胶囊剂型相比,在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此,在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。

所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如,分散在食物或置于饮料中服用)。分布曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34~35%)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60~70L,后者超过了人体体液总量,提示达比加群具有中度的组织分布特性。Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降,平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表11所示,半衰期在肾功能不全时会出现延长。  

本品主要经肾脏排泄,药物剂量的7 7 % 以达比加群形式随尿液排泄,4 % 以达比加群葡糖酸普的形式随尿液排泄,两者占药物剂量的8 0 % 以上。少量达比加群经细胞色素p 4 5 0 酶( C 丫p ) 系统进一步代谢,在尿液和粪便中检出的1 相代谢产物仅占给药剂量的.0 6 % 和.5 8 % 左右。另外,随着患者年龄的增加及肾脏功能的减退,药物消除时间随之延长。由于本品绝对生物利用( 6 %-7 % ),达比加群的血浆蛋白结合率低(约为3 5 % ),CYP系统对本品谢的影响小,因此在治疗剂量下,本品与其他药物的相互作用也就很少,相对而言安全性较高。

不良反应[2]

与其他各种抗凝药物类似,达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时,出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究,314例受试者术后4—8小时开始口服达比加群酯一日2次,每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg,结果表明,各组均未见大出血事件,但最高剂量组(一日2次,每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。

其他不良反应,达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。 推荐剂量(150或220mg)下,达比加群酯严重不良反应发生率均为8%。总不良反应发生率均为77%,因严重不良反应导致治疗终止的发生率分别为8%和6%。恶心和呕吐发生率分别为21%-22%和16%-17%;11%-13%的患者出现便秘和发热;6%-7%的患者出现低血压、失眠和水肿;1%-4%的患者出现贫血、眩晕、腹泻、疱疹、头痛,尿潴留、继发性血肿、消化不良和心动过速等症状。

禁忌[3]

对达比加群酯过敏者禁用。

药物相互作用[3]

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。

制备[4][5]

方法1:以3-{〔2-[( 4-氰基苯胺基) 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基〕( 吡啶-2-基) 氨基} 丙酸乙酯(Ⅰ)为起始原料,采用氯化锌Lewis 酸催化进行Pinner 反应,将氰基醇解,得到中间体(Ⅱ) ,收率95. 0%;中间体Ⅱ经过氨水乙醇溶液胺解得到脒化产物(Ⅲ) ,收率95. 7%,中间体Ⅲ与氯甲酸正己酯酰化制得达比加群酯( Ⅳ) ,收率75. 6%,粗品Ⅳ在乙酸乙酯中重结晶纯化,收率78. 0%,色谱纯度可达到99. 31%。最终产物结构通过IR、1HNMR 及ESI-MS 进行了表征。探讨了中间体Ⅱ、Ⅲ和目标化合物达比加群酯Ⅳ合成工艺的影响因素,优化后反应总收率为53. 6%。

方法2:使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和:乙醇的溶液,该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物1 转化成脒,减压浓缩后加入氨水及乙醇反应,最后用盐酸酸化得到化合物2,再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。改进后的方法克服了已有方法的缺陷,并提高了产品收率。达比加群酯的合成路线见图。

主要参考资料

[1] 章殷希, 丁美萍. 达比加群酯的临床药理及其预防心房颤动患者卒中的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2012.

[2] 宫平, 贾薇. 新型口服抗凝血药物达比加群酯[J]. 世界临床药物, 2008, 29(9): 544-547.

[3] 达比加群酯胶囊说明书

[4] 朱津津, 樊士勇, 仲伯华. 达比加群酯的合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志, 2012, 22(3): 204-208.

[5] 何维杰. 达比加群酯的合成工艺研究[D]. 华东师范大学, 2014.