达比加群酯，你不能不知道的秘密

新型口服抗凝药（NOACs，达比加群酯、利伐沙班 、阿哌沙班、依度沙班）因起效快安全性高等优点，现被广泛应用于静脉血栓栓塞症、卒中的二级预防、非瓣膜性房颤、成人择期髋关节或膝关节置换术后血栓栓塞以及急性冠状动脉综合征。NOACs与其它药物合用可能存在增加或降低NOACs抗凝功效，导致血栓风险或出血风险。了解 NOACs 的药物相互作用，我们需要其药动学参数（具体见表1）。

与心血管药物和抗癫痫药物合用

NOACs是渗透性P-gp和(或) CYP450 酶的底物，与 P-gp 和CYP450 酶的强效抑制剂存在药物相互作用的可能性很高。

达比加群酯受 P-gp 抑制剂影响显著，在联合使用 P-gp 强效抑制剂的情况下，需要对患者进行密切的临床监测；研究表明，如果在维拉帕米前2小时给予达比加群酯，二者之间的相互作用可以最小化。对于弱效或中效的 P-gp 抑制剂如胺碘酮、地高辛、维拉帕米等，必须谨慎用药。利伐沙班、阿哌沙班与 CYP3A4 和 P-gp 抑制剂联用会影响自身的药动学特征，并呈强度依赖性特点。如唑类抗真菌药酮康唑是 CYP3A4 和 P-gp 强效抑制剂，能使利伐沙班与阿哌沙班的药-时曲线下面积(AUC)分别增加 82%和 2 倍，这将导致出血风险增加。

另一方面，利伐沙班与 CYP3A4 和/或 P-gp 中效抑制剂联合使用是安全的，如利伐沙班（10 mg）与红霉素（500 mg，tid，连续 4 d）联用可显著提高利伐沙班的 AUC（34%）和血浆峰浓度（C max ）。然而，这些变化与利伐沙班治疗患者中观察到的个体间变化相似，不被认为具有临床相关性；联合使用 P-gp 和 CYP3A4 强诱导剂可能会降低 NOACs 的血浆浓度从而导致亚治疗水平并增加血栓事件的风险，因此不推荐 NOACs 用于 CYP3A4 和 P-gp 强诱导剂治疗的肺栓塞和深静脉血栓患者。临床上，NOACs 与心血管药物（如奎尼丁）、抗癫痫药（如苯妥英）及抗抑郁药（如圣约翰草）等多种药物存在药动学相互作用。已有的部分临床常用药物与 NOACs 的药动学相互作用的总结如表 2 所示。

与质子泵抑制剂合用

研究表明，达比加群酯联合应用 PPIs 治疗可以显著减少上消化道出血风险，但也会降低达比加群的血浆浓度，导致抗凝效果减弱。这种相互作用的机制有两种解释，一方面可能与某些PPIs(如泮托拉唑、奥美拉唑)是 P-gp 底物或抑制剂有关，它们通过转运体系抑制 NOACs 的吸收和代谢；另一方面可能是由 PPIs 改变胃肠道 pH 值引起的，因为达比加群酯在 pH 值大于 4 时的溶解度很低，导致其生物利用度降低。

以上是NOACs 与临床常用药物联用的联合给药建议，以期为患者药物联用的个体化调整提供参考。为使用NOACs提高疗效，降低不良反应。

参考文献

［1］孙红娜,郑玉粉,于锋. 新型口服抗凝药的药物相互作用[J]. 中国医院药学杂志,2020.