海藻糖的工业化

海藻糖的基本性质

海藻糖是是一种稳定的非还原性双糖，由两分子葡萄糖以一个α，α，1，1-糖苷键构成。海藻糖最初是从黑麦的麦角菌中提取的，随后发现它在自然界的动植物和微生物中广泛存在，尤其在真菌、水藻、苔藓和无脊椎动物中含量较高。海藻糖是白色晶体，一分子海藻糖含有两分子结晶水，能溶于水、冰醋酸和热乙醇，不溶于乙醚、丙酮。当加热至130℃时，海藻糖失去结晶水变成无水晶体。其它性质见下表：

海藻糖对生物体具有神奇的保护作用：其在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣条件下能在细胞表面形成一层独特的保护膜，有效的保护了细胞、蛋白质分子等不变性失活。而自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖类则不具备这一功能，因此海藻糖在科学界还有个别名叫“生命之糖”。

海藻糖来源及工业化

海藻糖广泛存在于低等蕨类植物、藻类、细菌、真菌、酵母、昆虫及无脊椎动物中，特别是在酵母、霉菌等真菌中，含量可高达生物体干重的20%以上。如何将其提取利用，甚至实现大规模工业化生产，人们做了大量的研究工作。目前海藻糖的制备方法包括化学合成法、微生物提取法、微生物发酵法、酶合成法、基因工程法等。

1.微生物提取法

以酵母、乳酸菌、霉菌及其它含海藻糖的微生物为提取源，首先通过改变微生物的生长条件，使其体内积累更多的海藻糖，然后采用适当的方法将海藻糖提取出来。微生物提取法生产海藻糖生产周期长，提取率低，成本高，很难实现大规模工业化生产。

2.微生物发酵法

通过微生物发酵生产海藻糖，再从发酵液中提取纯化。其关键是通过诱变、细胞融合及基因重组等方法选育高产海藻糖的菌株。日本味之素公司，利用氨基酸生产菌体外培养大量生产海藻糖，已实现工业化生产，但该法转化率低、副产物多。

3.酶合成法

以葡萄糖、麦芽糖、淀粉为底物，三种方法，但存在消耗高能，且磷酸化酶不稳定等问题，因而也难以实现工业化生产。

4.基因工程法

将海藻糖合成酶的基因导入植物或微生物，可利用工程微生物或转基因植物生产海藻糖。

5.化学合成法

2,3,4,6 -四乙酰基葡糖和3,4,6-三乙酰-1,2-脱水-D-葡糖之间产生环氧乙烷加成生成。该法制备海藻糖的缺点是产率低、分离困难，目前还处于研究阶段。

哪些影响海藻糖质量因素

海藻糖作为药用辅料能稳定细胞膜和蛋白质的结构，有效地保护细胞膜和蛋白质分子不变性失活，从而维持生命体的生命过程和生物特征。随着生物医药的发展，海藻糖作为一种优良的保护剂和稳定剂，应用变得广泛。

海藻糖作为药用辅料，已经被收录入多个国家药典中，比如NF35，EP9.0和JP17，CP2015。与口服给药途径相比，注射给药途径的海藻糖在一些质量指标上有更高的要求，如酸根离子、可溶性淀粉、有关物质等。随着注射剂一致性评价的实施，由于注射剂生产中不允许再使用活性炭控制热原（细菌内毒素），因此对原辅包的内毒素要求也会进一步提高。另外，无除菌工艺的制剂，还可能对海藻糖提出无菌的要求。

制剂如何变更海藻糖供应商

国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年 第56号）已于2019年8月15日正式生效。对于上市药品制剂变更辅料供应商的规定，可参见该公告（十七）条“已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。”

海藻糖作为药用辅料已收载于2015年版中国药典。在产品质量要求不变的情况下，其供应商的变更应属于影响较小的变更。然而，变更究竟走备案还是变更申请还与登记状态有关。

1.状态为A的

表明该产品已经经过至少一次审评，在给药途径和添加量不变的情况下，根据以上变更研究技术指导原则，进行相关研究后，在省局进行备案即可。

如给药途径和添加量与之前关联制剂不一致的，药品申请人应自行评估风险，备案或者提出变更补充申请。

2.状态为I的

表明该产品登记公示后尚未通过审评，变更需报补充申请，通过CDE关联审评审批后方可。