D-半乳糖烯的结构导向设计对半乳糖凝集素-8具有高亲和力和选择性的衍生物N端结构域

介绍

D-半乳糖烯的分子式是C6H10O4，外观为为白色或类白色结晶性粉末，具有吸湿性，在水中的溶解性一般，可溶于部分有机溶剂。分子结构中的双键和羟基使其具有一定的反应活性，能参与多种有机化学反应，如与亲核试剂发生加成反应，羟基可进行酯化、醚化等反应，这些反应特性使其在有机合成中成为重要的中间体。

D-半乳糖烯

分子结构设计

半乳凝素-8是一种碳水化合物结合蛋白，在肿瘤进展和转移、抗菌自噬、免疫系统调节和骨重塑中起着至关重要的作用。一组C-3取代苯并咪唑和D-半乳糖烯的设计、合成和蛋白质亲和力评估表明，D-半乳糖烯和醛-苯并咪唑缩合的杂化物是半乳凝素-8 N-末端结构域（半乳凝素-8N）的选择性配体，Kd为48μM，比半乳凝素-3选择性高15倍，比其他哺乳动物半乳凝素选择性更好。半乳凝素-8N与一种苯并咪唑和一种喹啉半乳糖醇衍生物在1.52和2.1Å下的复合物的X射线结构分析，以及半乳凝素-8 N与苯并咪唑衍生物复合物的分子动力学模拟和量子力学计算，揭示了Arg45的NH LUMO与烯烃的富电子HOMO和D-半乳糖烯的O4之间的轨道重叠。假设这种重叠有助于D-半乳糖烯对半乳凝素-8N的高亲和力。（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-（3-羧甲氧基苯基）-2-（4-磺基苯基）-2H-四氮唑）（MTS）测定法对d-半乳糖-苯并咪唑杂合物和类似半乳糖苷衍生物在MTS测定的细胞系面板上的评估表明，在高达100μM的浓度下，对细胞存活率没有影响。随后使用MDA-MB-231细胞系进行的功能测定表明，d-半乳糖-苯并咪唑杂合物和类似的半乳糖苷衍生物以剂量依赖的方式减少了促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）和IL-8的分泌。因此，对D-半乳糖烯的结构精细设计从而衍生出来的化合物代表了半乳凝素-8N药理学研究的潜在探针，并可能为设计和合成强效和选择性半乳凝素-8抑制剂作为潜在的抗肿瘤和抗炎药提供有前景的线索[1]。

参考文献

[1]Hassan M, Guzelj S, Sundin AP, et al. Structure-Guided Design of d-Galactal Derivatives with High Affinity and Selectivity for the Galectin-8 N-Terminal Domain. ACS Med Chem Lett. 2021 Nov 2;12(11):1745-1752.