叔丁氧羰酰基6-氨基己酸的制备及其应用

前言

PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)是药物研发领域的新兴方向，PROTACs是双功能分子，主要由三部分组成，包括E3连接酶配体(E3配体)、靶标蛋白配体(POI配体)以及连接两者的连接链(Linker)。E3配体可招募E3连接酶，POI配体可识别结合靶标蛋白，因此PROTACs分子在细胞内会形成POI:PROTAC:E3连接酶三元复合物。在患者体内，PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边，实现泛素-蛋白酶体(UPS)系统将靶蛋白降解。叔丁氧羰酰基6-氨基己酸则是一种PROTAC linker，属于alkyl/ether类。可广泛用于合成PROTAC分子。

制备方法

冰浴下，将6-氨基己酸(1g,7.62mmol)溶于Dioxane/H2O(V:V=2:1)的混合溶液(25ml)中，缓慢加入1M NaOH溶液(7.65ml)，冰浴搅拌几分钟混合均匀后，加入Boc2O(1.99ml，8.66mmol)，搅拌稍许后，移去冰浴，缓慢升温至室温反应，间断补加1M NaOH溶液，使反应液的PH保持在8~10，同时TLC跟踪反应，约4小时反应完全。反应停止后，用1M HCl盐酸溶液调节pH至2左右，将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后，依次用3%的柠檬水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到叔丁氧羰酰基6-氨基己酸(无色透明状液体，1.49g，84.7%)，无需纯化，直接用于下一步反应。

应用

专利CN202210546723.6介绍了淫羊藿素PROTACs及其制备方法和应用中，首先,提供一种通式(a)或(b)所示的淫羊霍素的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐，合成具有抗肿瘤活性的淫羊霍素PROTACs。以来那度胺和VHL型配体(V0)中的至少一种作为E3配体，linker选择脂肪链和PEG链中的至少一种。例如叔丁氧羰酰基6-氨基己酸或者PEG2、PEG3等，发现了淫羊霍素的衍生物比淫羊霍素本身抗肿瘤活性较高。

参考文献

[1]华侨大学. 淫羊藿素PROTACs及其制备方法和应用:CN202210546723.6[P]. 2022-08-12.