胰岛素硬币的正反面

使用胰岛素还能不怎么涨体重？

近30年我国2型糖尿病（T2DM）患病率大幅增加，从1980年的0.67%上升至如今的11.2%[1]，而平均每10个T2DM患者中就有6个合并超重/肥胖[2]。    

T2DM与肥胖关系十分密切：超重/肥胖会增加T2DM的发生风险[3]，而在T2DM人群中，合并超重/肥胖的T2DM患者血糖控制更差。中国3B研究显示：相比正常体重的T2DM患者，超重/肥胖患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平更高，达标率更低（图1）；且超重/肥胖的T2DM患者大血管及微血管并发症风险明显增加[4]。一项回顾性队列研究对英国12725名起始胰岛素治疗的T2DM患者进行了平均长达4.38年随访，发现随着患者体重增加，全因死亡率明显增高[5]。

图1. 中国3B研究显示，超重/肥胖T2DM患者的血糖控制更差

故而，对于T2DM患者而言，糖尿病管理需兼顾血糖管理和体重管理，有益于实现其长期疾病管理目标。

T2DM管理，需兼顾降糖和体重管理

《中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识》指出：针对T2DM合并肥胖患者，在降糖的同时加强体重管理，对于预防糖尿病并发症具有重要意义，故在制定T2DM管理方案时，应综合评估患者血糖和肥胖程度，制定管理策略（图2）[6]。 

图2. T2DM合并超重或肥胖管理流程

胰岛素治疗是T2DM不可或缺的治疗手段之一，但是在胰岛素治疗过程中，常伴随糖尿病患者的体重增加，然而不同种类的胰岛素对体重的影响却有所差异，地特胰岛素则具有体重增加较少的优势[7]。 多项随机对照研究显示[8-17]，相较于甘精胰岛素及中性鱼精蛋白锌人胰岛素（NPH），使用地特胰岛素治疗的患者体重增加显著更少。COCHRANE荟萃分析纳入4项随机对照临床研究，2250名随机接受地特胰岛素或甘精胰岛素治疗的患者。该荟萃分析表明，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素引起的体重增加少（图3）[18]。同时，包括ORBIT研究在内的多项真实世界研究数据表明[19-24]：较甘精胰岛素及NPH，地特胰岛素不引起明显的体重增加。 

图3. COCHRANE 荟萃分析：地特胰岛素引起的体重增加少

地特胰岛素体重优势得益于肝脏机制和中枢机制

大量临床循证证据证实地特胰岛素具有体重优势，而这样的体重优势可能得益于肝脏和中枢机制：

1. 通过肝脏机制，相对恢复肝脏与外周组织在正常生理条件下的胰岛素浓度梯度；

2. 地特胰岛素可作用于中枢神经系统（CNS）能量代谢相关中枢，降低能量摄入，增加能量消耗。

生理状态下，胰岛素由胰腺分泌到门脉系统，进入肝脏，发挥抑制内源性葡萄糖生成的作用，并被清除50%左右。之后剩余50%的胰岛素才会进入体循环，到达肌肉和脂肪等外周组织，发挥促进葡萄糖摄取和脂肪合成等作用。但由于糖尿病患者进行外源性胰岛素皮下注射后，胰岛素直接进入体循环，作用于外周组织，往往会引起外周组织过度胰岛素化，从而促进葡萄糖摄取和脂肪合成，抑制脂肪分解[25]。而对于地特胰岛素这类的大分子制剂而言，在外周组织，相对于小分子胰岛素制剂，更难通过内皮细胞到达外周组织，减少了对外周靶组织的作用；在肝脏，肝血窦通透性较高，使地特胰岛素这类的大分子制剂相对容易到达肝脏细胞，进而使地特胰岛素相对恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度。临床实验表明，与NPH相比，地特胰岛素肝脏选择性更高，可更大比例地作用于肝脏，相应对外周组织的作用较少，更符合正常生理模式下的胰岛素分布状态，因此用药时可减少体重增加的副作用。

另一方面，正常生理状态下，在中枢神经系统（CNS）的调控下，多系统参与能量摄入及消耗的平衡，如果能量持续正平衡，过剩的能量则以脂肪形式储存，导致超重/肥胖[28]。相较于NPH及甘精胰岛素，地特胰岛素则可更多通过血脑屏障，作用于CNS，减少能量摄入，增加能量消耗。与NPH相比，使用地特胰岛素患者食欲调节和饱腹感相关的大脑区域的脑血流量显著高于使用NPH患者，可减少体重增加；与甘精胰岛素相比，地特胰岛素显著减少下丘脑促摄食相关基因丘脑促摄食因子神经肽Y（NPY）及甘丙肽（Galanin）的表达，从而可减少摄食，进而减少体重增加。

小结

T2DM与超重/肥胖常常相伴存在，相互影响，因此在制定T2DM管理方案时，需兼顾降糖与体重管理。胰岛素治疗时常伴随患者体重的增加。由于肝脏和中枢机制，相比于NPH、甘精胰岛素等治疗方案，地特胰岛素具有体重优势，可助力T2DM患者在降血糖的同时减少体重增加，对于原始治疗方案中含有促泌剂类药物并有体重增加风险的患者，可以平衡血糖管理和体重管理。

参考文献：

[1]Weiping Teng, et al. BMJ. 2020;369:m997.

[2]Wang L, et al. Jama. 2017;317(24):2515-2523.

[3]中国慢性病前瞻性研究协作组. 中华流行病学杂志. 2019;40(12):1541-1547

[4]Zhou X, et al. PLoS One. 2016;11(1):e0144179

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[6]中华医学会内分泌学分会. 中华糖尿病杂志. 2016;8(11):662-666.

[7]中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2016;32(8):623-7.

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[11]Meneghini, et al. Diabetologia.2008;51:408–16;

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