非达霉素有哪些不良反应需要注意

非达霉素有哪些不良反应需要注意？

非达霉素不良反应主要为呕吐,临床试验中常见不良反应为贫血、中性粒细胞减少、恶心、腹痛、胃肠出血等。 其他不良反应包括胃肠道紊乱,如腹胀、腹部压痛、消化不良、吞咽困难、肠胃气胀、肠梗阻等,以及碱性磷酸酶升高、血液重碳酸盐降低、肝酶升高及血小板计数降低,高血糖、代谢性酸中毒、药物性皮炎、痰痒、皮疹等。 

【概述】

非达霉素(fidaxomicin，商品名Dificid，曾用名OPT-80，PAR-101)是具有18元环结构的大环内酯类抗生素，可由桔橙指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)发酵而得，属于B类台勾霉素(tiacum-icins，18元环大环内酯类抗生素的总称，包括A，B，C，D，E和F6类)，具有新型作用机制于,属于窄谱抗菌药，主要抗革兰阳性需氧及厌氧菌、艰难梭菌，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、产气夹膜梭菌和肠球菌有良好的抗菌作用，而对革兰阴性菌抗菌活性极弱。对艰难梭菌的MIC50和MIC90均明显低于万古霉素或甲硝唑，对减少艰难梭菌感染的复发率和综合治愈率显著优于万古霉素和甲硝唑，且产生抗性的倾向低，具有延长的抗生素后效应、治疗方案简单、交叉耐药性低和不良反应少等优点。于2011年4月获美国FDA批准上市，用于治疗艰难梭菌感染。

【理化性质】

非达霉素,熔点为173-175℃，在室温为稳定的颗粒状结晶，易溶于甲醇、乙醇、碳酸钠水溶液等，微溶于苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丙醇，不溶于己烷、水、碳酸氢钠水溶液。

图1为非达霉素

【药理作用】

非达霉素的抗菌谱范围较窄，主要为抗营养梭状芽孢杆菌，如艰难梭状芽胞杆菌等。非达霉素对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、嗜血流感杆菌、淋球菌、鲍曼不动杆菌和念珠菌的体外抗菌活性弱于艰难梭状芽胞杆菌和产气荚膜梭状芽孢杆菌。非达霉素对艰难梭状芽胞杆菌的最小抑菌浓度(MIC)范围为0．12～0．25μg?mL－1，MIC50为0．25μg?mL－1，MIC90为0．25μg?mL－1，对梭状芽胞杆菌孢子无体外活性。 体外试验表明，非达霉素对艰难梭状芽胞杆菌具有杀灭作用，作用机制主要是抑制转录的起始过程，从而抑制RNA的合成，但其与利福霉素的作用位点不同，非达霉素对RNA聚合酶的作用阶段是在RNA聚合酶与DNA模板结合后，形成持续的RNA聚合酶-DNA开放复合物之前。非达霉素代谢物Op-1118的药理活性较非达霉素弱，其抑制艰难梭状芽胞杆菌的MIC90比非达霉素高32倍。

【药代动力学】

非达霉素口服吸收差，血药浓度在纳克级水平。健康成年男性志愿者(n=14)单次口服本品200mg后，非达霉素的Cmax=(5．20±2．81)ng?mL－1，Tmax=2.00h(1．00～5．00h)，AUC0－t=(48．3±18．4)ng?h?mL－1，AUC0～∞=(62．9±19．5)ng?h?mL－1，t1/2=(11．7±4．80)h;主要代谢产物Op-1118的Cmax=(12．0±6．06)ng?mL－1，Tmax=1．02h(1．00～5．00h)，AUC0～t=(103±39．4)ng?h?mL－1，AUC0～∞=(118±43．3)ng?h?mL－1，t1/2=(11．2±3．01)h。高脂饮食可使非达霉素和Op-1118的Cmax分别降低21．5%和33．4%，而AUC0～t保持不变。但Cmax的降低并不影响非达霉素的临床疗效，因此本品可以与食物同时服用，也可空腹服用。 体外试验表明，非达霉素主要通过异丁酸酯水解成活性代谢物Op-1118，水解过程和代谢物的形成不依赖于细胞色素P450酶。非达霉素是CYP酶的弱抑制剂，对CYP2C9(IC50=7．2μg?mL－1)，CYP1A2(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2B6(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2C8(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2C19(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2D6(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2A4(IC50＞10μg?mL－1)均有不同程度的抑制作用。Op-1118对CYP2C9(IC50＞10μg?mL－1)有抑制作用，但对其他CYP同工酶无明显抑制作用。非达霉素及Op-1118不诱导CYP同工酶，并且非达霉素及Op-1118是P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。 非达霉素和Op-1118主要经粪便排泄，经粪便排泄的非达霉素＞92%。健康成人(n=11)单次给予200和300mg非达霉素后，经粪便排泄的非达霉素和Op-1118分别为26．4%和66．2%。

【应用】　

非达霉素主要适用于成年(≥18 周岁) 艰难梭菌感染患者。

【药物相互作用】

非达霉素与环孢霉素(P-gp抑制剂)共同服用时，非达霉素和Op-1118的血药浓度及暴露量显著上升(Cmax增加约4～9倍，AUC0～∞增加约2～4倍)，但仍维持在ng?mL－1水平，临床中共同使用P-gp抑制剂和非达霉素后，在安全性和疗效上无显著影响，因此非达霉素可与P-gp抑制剂共同使用，无需调整剂量。体内研究表明，非达霉素与地高辛(P-gp底物)、米达唑仑(CYP3A4底物)、华法林(CYP2C9底物)和奥美拉唑(CYP2C19底物)共同使用时，药代动力学无明显变化。因此，非达霉素可以与P-gp或CYP酶底物共同给药，无需调整剂量。

【主要参考资料】

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