非达米星

【背景及概述】^[1][2]

难辨梭状芽胞杆菌（C.difficile）为一革兰阳性厌氧孢子杆菌，可引起胃肠道(gastrointestinal，GI)感染，感染程度包括轻微腹泻至假膜性结肠炎，严重者发展为肠穿孔甚至死亡。在抗生素相关性腹泻中C.difficile感染者占25%以上。近年来又分辨出一种可致CDI流行的超强毒性C.diffi cile菌，它由北美脉冲场1型株(NAP1)，限制性核酸内切酶分析型BI，或聚合酶链反应核糖核酸型027所组成，这些菌株被统称为NAP1/BI/027菌株，为非典型C.difficile菌株，与传统的C.difficile菌株的相比，能够产生过多的肠毒素A和B。关于成人CDI感染的治疗美国医疗保健流行病学学会及美国传染病学会推荐轻中度CDI感染可口服甲硝唑，而对于重度感染可口服万古霉素。

非达米星（通用名：fidaxomicin，商品名：Dificid）为近20年来首次被FDA批准用于治疗CDI感染的抗生素，为一治疗难辨梭状芽胞杆菌感染（Clostridium difficile infections ，CDI）的新药。非达米星是由放射菌类桔橙指孢囊菌发酵而得，为一新的窄谱18元环大环内酯类抗生素，它的一种主要活性代谢产物为OP-1118，是由其分子中4＇-位异丁酯水解而成。于2011年5月27日获FDA批准，是近20多年来首次被FDA批准用于治疗难辨梭菌（难辨梭状芽胞杆菌）相关性腹泻（CDAD）的抗生素。其作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI）作用。其治疗CDI优于现有药物。

【结构】^[2]

非达米星CAS： 873857-62-6；分子式：C₅₂H₇₄C_l2O₁₈；

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【适应症】

用于治疗艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection (CDI)）

【规格及用法用量】^[1]

非达米星的剂型为每片200mg。对于治疗18周岁以上CDI患者，推荐的剂量为每次200mg，每日2次，共用10d。对于肝肾功能损害的患者以及18岁以上的患者，不需要调整剂量。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

非达米星及其主要代谢产物OP-1118的抗菌作用的发挥是通过抑制RNA聚合酶而妨碍细菌蛋白质的合成而发挥作用的。非达米星及OP-1118抗菌谱较窄，主要作用于革兰阳性需氧菌及厌氧菌，特别是C.difficile，但是对革兰阴性菌不敏感。非达米星对于C.difficile的MIC90为0.125μg/mL，OP-1118的抗菌活性较非达米星高4~16倍。体外比较发现甲硝唑或万古霉素对于NAP/BI/027 菌株的MIC90较非达米星高4倍。非达米星对非C.difficile革兰阳性厌氧菌（如产气荚膜梭菌和消化链球菌）也有抗菌活性(MIC90 ≤2μg/mL)。对于其它的革兰阳性菌（如甲氧西林敏感或耐药的金黄色葡萄球菌，以及粪肠球菌中的耐万古霉素菌株）较高浓度的非达米星也具有抗菌活性(MIC90≥4μg/mL )。非达米星对于革兰阴性兼性需氧菌（如肠杆菌科、假单胞菌属）及厌氧菌（如拟杆菌属）具有较低的抗菌活性(MIC90 ＞16 μg/mL)。

【药代动力学】^[1]

非达米星在血清中浓度很低，IA阶段没有受试者达到LLOQ，而在IB阶段有3名接受450mg非达米星的受试者达到LLOQ，其代谢产物OP-1118中也有类似结果，即在450mg非达米星受试者中达到LLOQ。在IA期和IB期非达米星在尿液中的浓度都不高于LLOQ，而在粪便中浓度高，IA期为493.7μg/g，IB期为2983μg/g，且都出现在450mg剂量组。两个阶段中OP-1118也有相似的结果。以上数据表明，非达米星及其主要代谢产物OP-1118在GI中吸收较少，因此在血清及尿液中浓度较低，而在粪便中却具有较高的浓度。对28例空腹高脂肪饮食的健康成人单剂量给予200mg非达米星后，虽然非达米星及OP-1118的最高血药浓度分别下降21.5%和33.4%，但药时曲线下的面积却未发生改变，由此表明非达米星及其活性代谢产物的吸收程度不受饮食的影响，因此当非达米星与食物同服时不需要调整剂量。非达米星可通过O-位异丁基的4＇位水解而形成其主要代谢产物OP-1118，此水解作用是通过胃酸和/或肠道微粒酶来完成的，而不是依靠CYP450酶系实现的。在粪便中母体化合物与OP-1118浓度之比接近2：1。当高于LLOQ时，非达米星及OP-1118在粪便中的回收率接近100%，而在尿液中却检测不到。另外在6例健康男性中接受单剂量200mg的非达米星后，OP-1118在尿液中仅检测到剂量的0.59%。在一项涉及14例健康男性的研究中，每例患者口服单剂量的非达米星200mg，发现非达米星的t1/2为11.7（±4.8）h，而OP-1118的t1/2为11.2（±3.01）h。

【安全性】^[1]

根据关于非达米星I期至I I I期临床研究试验的观察，本品具有较高的安全性和耐受性。主要不良反应包括恶心（11%）、呕吐（7%）、腹痛（6%）、GI出血（4%）、贫血（2%）及嗜中性粒细胞（2%）减少，但这些事件的发生率与万古霉素相当。与万古霉素组相比非达米星组的眩晕(12% 对 4%；P ＜0.05)及皮疹(9% 对3%；P＜0.05)的发生率较高，但研究者认为眩晕的发生接近三分之二为非研究药物所致。另外皮疹的出现也与研究药物呈非有关性。非达米星被列为孕期B类药物，以超过100倍以上人类药量的非达米星在孕鼠或孕兔中使用，证明没有胎儿损害。非达米星在哺乳期使用时应小心，因为没有关于非达米星是否会在乳汁中出现的报道。最后，非达米星的安全性和有效性没有在18岁以下的青少年中进行评价。

【药物相互作用】^[1]

非达米星及其主要代谢物OP-1118为P-糖蛋白外流转运载体的底物，此载体存在于GI道中。有研究评价了非达米星与作用于P-糖蛋白底物及其抑制剂之间相互作用，以及与CYP450同功酶3A4、2C9及2C19之间的相互作用。研究药物包括环孢菌素、地高辛、咪达唑仑、奥美拉唑及华法林。尽管环孢菌素与非达米星合并使用时可使非达米星的最高血药浓度增加近倍，但是由于其浓度仍在ng/mL范围内，因此这些变化没有临床意义。对于合并使用以上其它的药物，没有使非达米星药动学方面的发生改变。根据当前的研究情况，非达米星与会改变P-糖蛋白外流转运载体及细胞色素P450同功酶的药物同时应用时不需要调整剂量。

【制备】^[2]

 一种分离纯化非达米星的方法，所述方法在纯化层析柱中采用C8反相硅胶作为填料进行柱层析，其中所述的C8反相硅胶填料粒径为5~50μm；优选，所述的C8反相硅胶填料粒径为5~30μm；进一步优选，所述的C8反相硅胶填料粒径为7~15μm；更进一步优选，所述的C8反相硅胶填料为UniSil 10-120-C8、SP-100-8-C8-HP、UniSil 10-170-C8、LiChrosorb RP-8、Kromasil 100-10-C8或Outstanding-7-C8。所述的分离纯化非达米星的方法，是采用C8反相硅胶作为色谱柱的固定相，再将非达米星的样品溶液上样在色谱柱上，用流动相洗脱吸附在填料上的非达米星，收集样品；所述非达米星样品溶液是将非达米星粗品先用醋酸溶解，再用流动相稀释获得，优选将浓度稀释1倍；所述流动相为含有有机溶剂的水溶液，其中有几溶剂为色谱纯乙腈，水溶液为含有1%的冰醋酸的水溶液。

其中，用流动相洗脱吸附在填料上的非达米星的过程为乙腈与水溶液以45：55的体积比等度洗脱，流速800ml/min，洗脱150min；或者先用乙腈与水溶液以40：60的体积比洗脱50min，再以50：50的体积比洗脱100min，流速800ml/min。检测波长为280nm。

终产品非达米星的纯度的检测采用分析型反相高效液相色谱法，分析检测纯度在99.5%以上，且单杂均≤0.10%；回收率达到80%以上（色谱条件：色谱柱：YMC 4.6*250mm，5um，C18；柱温：30℃；流速：1mL/min；吸收波长：228nm；流动相：A：0.1%磷酸水溶液，B：乙腈（A：B=45：55等度洗脱））。

【主要参考资料】

[1] 杨君义. 非达米星的药理及临床应用[J]. 国外医药: 抗生素分册, 2012 (3): 125-127.

[2] 袁建栋;黄仰青;姚翠萍. 一种分离纯化非达米星的方法.  CN201310446552.0，申请日 20130927