N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸的合成

简介

组氨酸的侧链咪唑基(imidazole)是一个弱碱性基团(pK=6)，在多数情况下需要采用保护的形式，不仅可以减少由于侧链咪唑基带来的副反应，而且还可以提高溶解度和抑制消旋。三苯甲基作为His的侧链保护基是目前广泛应用也是较理想的选择。三苯基甲基氯发生在N位的区域选择性反应生成的N-三苯甲基保护的组氨酸属于最为合适的酸敏感性保护基，与Fmoc策略非常匹配。所得的N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸被广泛运用于多肽的合成中。

合成方法

1、N'-三苯甲基-D-组氨酸的合成

先将组氨酸(1.55g,10mmol)悬浮于CH2Cl2(15mL)中，加入二氯二甲基硅烷(1.21mL,10mmol)，回流反应4h；然后，加入三乙胺(2.79mL,20mmol)，继续回流15min；再加入三乙胺(1.39mL,10mmol)，接着加入Trt-Cl(2.79g,10mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，常温下搅拌反应溶液2h；加入过量甲醇，常温搅拌反应1h，减压除去溶剂；向残余物中加入蒸馏水，用三乙胺调节pH为8~8.5；悬浮物用CHCI3搅拌洗涤放置过夜；过滤，得到的固体用水和乙醚分别搅拌洗涤，得到产物。

2、N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸的合成

先将N'-三苯甲基-D-组氨酸(5mmol)溶于20mL10%(质量分数，以下同)Na2CO3溶液中，冰浴致冷；4.5mmol Fmoc-OSu溶于20mL 1,4-二氧六环溶液中，0°C下分批加入前者，保持搅拌；室温下搅拌反应18h；用水稀释混合物，用乙醚萃取(50mL×2)以除掉反应副产物；剩下的水相用浓盐酸酸化到pH=2，冰浴致冷，产生固体；用乙酸乙酯(50mL×3)抽提沉淀产物；依次用水、饱和NaCl溶液洗涤乙酸乙酯抽提物；用无水Na2SO4干燥过夜；过滤无水Na2SO4，溶液减压浓缩至较小体积，用石油醚结晶；过滤得固体，真空干燥得到N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸产品。

参考文献

[1]赵萍萍,徐大刚,廖晓全,等. 保护氨基酸Fmoc-His(Trt)-OH的合成方法优化[J]. 化学世界,2008,49(9):549-552. DOI:10.3969/j.issn.0367-6358.2008.09.012.