(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成

介绍

(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的化学式为C10H16N2O6S3，外观为白色固体粉末。

图一 (S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物

合成

在5L反应烧瓶中，将关键中间体（S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-（3-甲氧基丙基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（106g，0.342mol）加入2.7L四氢呋喃中溶解，在氮气保护下冷却至-70°C，并加入正丁基锂（770ml，2.5M，2.3eq）。添加完成后，保持上述温度，向其中引入SO2，直至系统的pH值为3-4，然后自然升至室温并搅拌过夜。向其中加入500mL水，冷却至0-5°C，一次加入三水合乙酸钠固体（280g，2.05mol）和羟胺磺酸（155g，1.37mol），溶于600mL水中，继续搅拌15小时，加入500mL用乙酯萃取三次的乙酸，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩至干，加入600mL二氯甲烷，搅拌结晶，过滤得到滤饼，用甲醇/水重结晶一次得到白色固体，干燥至恒重，得到81g关键中间体B，(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物。光学纯度大于99.5%，收率为66.1%[1]。

图二 (S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成

化合物（Vl）的环化可以使用手性还原剂如（+）-二异丙基苯硼烷（DIPCI）进行，以便通过立体选择性还原获得化合物（VII）的所需异构体。将化合物（Vl）（21Og，0.484摩尔）悬浮在叔丁基甲基醚（15vol）中，并在氮气气氛下搅拌。将搅拌的悬浮液冷却至-400℃，并在30分钟内通过套管加入（+）-二异丙苯硼烷（DIPCI）（762g（60-65%在己烷溶液中），1.063摩尔）。观察到温度升高（高达-300℃）。将反应混合物在-25至-20℃下保持3.0至4.0小时，并通过TLC[流动相乙酸乙酯：己烷，3:7]进行监测。还原完成后，在15-20分钟内从加料漏斗中加入1 M氢氧化钠水溶液（20体积）。将反应混合物在25-30°C下搅拌过夜，并通过TLC[流动相乙酸乙酯：己烷，1:1]监测完成情况。完成后，分离水相和有机相，用叔丁基甲基醚（4.0体积）萃取水相，用5N盐酸溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯（3 x 6.0体积）萃取。合并的乙酸乙酯提取物用饱和盐水溶液（2 x 2.5体积）洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。在减压下将有机层完全蒸馏（低于500℃）。获得的粗产物是淡黄色糖浆。化合物（VIl）(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的收率：112g（65.2%）或者，步骤（f）也可以使用非手性还原剂如四氢硼烷钠进行。在这种情况下，必须进行后续的光学拆分步骤，即去除不需要的异构体[2]。

图三 (S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: LTD - CN114149450, 2022, A.Location in patent: Paragraph 0030; 0045-0047-0048; 0059-0062; 0073-0075.

[2]Current Patent Assignee: AZAD PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AG - WO2010/103115, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 15-16.