S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯

638-07-3

10488-69-4

实施例1（对比例）：在600 mL不锈钢Parr反应器中加入乙醇（340 mL）和4-氯乙酰乙酸乙酯（53 g），启动反应器搅拌器，速度设定为600 rpm。用氮气将反应器加压至7 bar，持续搅拌5分钟。随后，缓慢释放反应器压力至环境压力，重复加压/减压循环共5次，以确保完全除去溶解氧。在最后一个循环结束时，将反应器温度调节至95℃。精确称量（R）-[RuCl2(BINAP)]催化剂（23 mg）至催化剂转移容器中，并用氮气吹扫容器5分钟。使用脱氧溶剂将催化剂从转移容器中冲洗至附着于Parr反应器的100 mL不锈钢注射弹中。当Parr反应器温度稳定在95℃至100℃之间时，用氢气将注射弹加压至100 bar。随后，打开适当阀门，将催化剂混合物和氢气转移至反应器中。以600 rpm搅拌反应器内容物30分钟，然后冷却至低于30℃。缓慢释放反应器压力至环境压力。将反应器内容物转移至1 L旋转薄膜蒸发器烧瓶中，通过施加真空和使用加热水浴将混合物蒸发至恒重。残余物在真空下进行罐式蒸馏，得到（S）-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的透明无色油状液体产物，产率>98%，纯度>98%，对映体过量94%。 实施例2：向进料罐中加入3.6 L乙醇溶剂。通过将溶剂泵送通过喷嘴并用氮气加压至7 bar，然后以受控速率通过针阀减压，使溶剂脱氧。加压/减压循环重复三次，整个过程使用基于PLC的控制系统自动化。以类似方式，向第二个进料罐中加入4-氯乙酰乙酸乙酯（3.6 L）并使用相同方案脱氧。将催化剂（R）-[RuCl2(BINAP)]（149 mg）加入转移容器中，并在将催化剂转移至溶剂进料罐前用氮气吹扫容器。催化剂溶液的浓度为52.2 mg/kg。两个进料系统通过两个高压泵连接至连续加氢反应器系统。连续氢化反应器系统由Hastalloy 276构成，包含多个在线静态混合器，确保停留时间在30至35秒之间。静态混合器还确保了工艺流的良好混合和氢气的快速吸收。反应器系统配备有循环泵和在线阀，可操作作为活塞流反应器（PFR，阀关闭）或连续环管反应器（CLR，阀打开）。系统配备有气/液分离器，使用差压传感器控制分离器内液位，差压传感器操作出口流量控制阀。反应器系统使用基于PLC的控制系统控制。使用氢气对氢化反应器加压，并通过质量流量控制器以2.7 g/h的速率连续加入氢气，保持压力在90-100 bar。反应液通过热交换器泵送，保持工艺温度在102℃至105℃之间。系统作为活塞流反应器运行。设定4-氯乙酰乙酸乙酯的流速为2.6 mL/min，催化剂溶液的流速为8.9 mL/min。工艺浓度为30% w/w，底物与催化剂的比例为20,000:1。在一系列连续运行中，每次运行时间在4至8小时之间，反应器始终将>99%的4-氯乙酰乙酸乙酯转化为（S）-乙基-4-氯-3-羟基丁酸酯，通过蒸发除去溶剂后分离，得到>98%的化学产率和98-99%的对映体过量。 实施例3：反应器设置同实施例2，不同之处在于其作为连续环管反应器操作。设定4-氯乙酰乙酸乙酯的流速为2.55 mL/min，乙醇催化剂溶液的流速为6.60 mL/min，催化剂浓度为45.8 mg/kg。工艺浓度为37% w/w，底物与催化剂的比例为65,000:1。在一系列连续运行中，每次运行时间在4至8小时之间，反应器始终将>99%的4-氯乙酰乙酸乙酯转化为（S）-乙基-4-氯-3-羟基丁酸酯，通过蒸发除去溶剂后分离，得到>98%的化学产率和98-99%的对映体过量。

参考文献：

[1] Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2005, vol. 69, # 3, p. 544 - 552

[2] Tetrahedron Asymmetry, 2007, vol. 18, # 16, p. 1883 - 1887

[3] Patent: WO2003/97569, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 10-13

[4] Organic Process Research and Development, 2002, vol. 6, # 4, p. 558 - 561

[5] Tetrahedron Asymmetry, 2005, vol. 16, # 4, p. 899 - 901