(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯

手性纯的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；(R)-CHBE)）是一种重要的手性醇。(R)-CHBE)已经被用作(R)-肉碱，R-4-氨基-3-羟基丁酸，(R)-4-羟基-2-吡咯烷酮和其他五烯化学品的主要前体,并且近年来有报道将(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯用于超级他汀类药物的新合成路线，有望打破原合成工艺的专利垄断。以4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)作为潜手性底物的酶催化法制备(R)-CHBE由于其生产成本低，反应条件温和、低污染，越来越受到重视。

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实施例1（对比例）：在600 mL不锈钢Parr反应器中加入乙醇（340 mL）和4-氯乙酰乙酸乙酯（53 g），启动反应器搅拌器，速度设定为600 rpm，用氮气加压反应器至7 bar。继续搅拌5分钟。5分钟后，将反应器缓慢放空至环境压力，重复加压/减压循环共5次，以确保完全除去溶解氧。在最后一个循环结束时，将反应器温度调节至95℃。将（R）-[RuCl2(BINAP)]催化剂精确称量（23 mg）到催化剂转移容器中，然后用氮气吹扫容器5分钟。使用脱氧溶剂将催化剂从转移容器中冲洗至附着在Parr反应器中的100 mL不锈钢注射弹中。当Parr反应器温度在95℃和100℃之间时，用氢气将注射弹加压至100 bar。然后打开适当的阀门以将催化剂混合物和氢气转移到反应器中。将反应器内容物以600 rpm搅拌30分钟，然后冷却至低于30℃。然后将反应器缓慢放空至环境压力。将反应器内容物转移到1 L旋转薄膜蒸发器烧瓶中，通过施加真空和使用加热的水浴将混合物蒸发至恒重。将残余物在真空下进行罐式蒸馏，得到（S）-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的透明无色油状液体产物，产率>98%，纯度>98%，对映体过量94%。 实施例2：向进料罐中加入3.6 L乙醇溶剂。通过将溶剂泵送通过喷嘴使溶剂脱氧，同时用氮气加压至7 bar，然后以受控速率通过针阀减压。加压/减压循环重复三次，整个过程使用基于PLC的控制系统自动化。以类似的方式，向第二个进料罐中加入4-氯乙酰乙酸乙酯（3.6 L）并使用与上述相同的方案脱氧。将催化剂（R）-[RuCl2(BINAP)]（149 mg）加入转移容器中，并在将催化剂转移到溶剂进料罐中之前用氮气吹扫容器。催化剂溶液的浓度为52.2 mg/kg。两个进料系统通过两个高压泵连接到连续加氢反应器系统。连续氢化反应器系统由Hastalloy 276构成，并包含许多在线静态混合器，使停留时间在30至35秒之间。静态混合器还确保了工艺流的良好混合和氢的快速吸收。反应器系统配备有循环泵和在线阀，其能够作为活塞流反应器（PFR，阀关闭）或连续环管反应器（CLR，阀打开）操作。该系统配备有气/液分离器，并且使用差压传感器控制分离器内的液位，差压传感器又操作出口流量控制阀。使用基于PLC的控制系统控制反应器系统。使用氢气对氢化反应器加压，并通过质量流量控制器以2.7 g/h的速率连续加入氢气，使压力保持在90-100 bar。反应液使用泵通过热交换器，使得工艺温度保持在102℃和105℃之间。上述系统作为活塞流反应器运行。将4-氯乙酰乙酸乙酯的流速设定为2.6 mL/min，将催化剂溶液的流速设定为8.9 mL/min。这些流程的过程浓度为30% w/w，底物与催化剂的比例为20,000:1。在一系列连续运行中，每次变化在4到8小时之间，反应器始终如一地将>99%的4-氯乙酰乙酸乙酯转化为（S）-乙基-4-氯-3-羟基丁酸酯，通过蒸发除去溶剂后分离，得到>98%的化学产率和98-99%的对映体过量。 实施例3：将反应器设置为实施例2，不同之处在于其作为连续环管反应器操作。将4-氯乙酰乙酸乙酯的流速设定为2.55 mL/min，乙醇催化剂溶液的流速设定为6.60 mL/min，催化剂浓度为45.8 mg/kg。这些流程的工艺浓度为37% w/w，底物与催化剂的比例为65,000:1。在一系列连续运行中，每次在4到8小时之间变化，反应器始终如一地将>99%的4-氯乙酰乙酸乙酯转化为（S）-乙基-4-氯-3-羟基丁酸酯，通过蒸发除去溶剂后分离，得到>98%的化学产率和98-99%的对映体过量。

参考文献：

[1] Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2005, vol. 69, # 3, p. 544 - 552

[2] Tetrahedron Asymmetry, 2007, vol. 18, # 16, p. 1883 - 1887

[3] Patent: WO2003/97569, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 10-13

[4] Organic Process Research and Development, 2002, vol. 6, # 4, p. 558 - 561

[5] Tetrahedron Asymmetry, 2005, vol. 16, # 4, p. 899 - 901