(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的生物合成与碘化反应

(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，英文名为Ethyl (R)-(+)-4-chloro-3-hydroxybutyrate，常温常压下为无色透明液体，具有特殊的酯香气味，在水中有一定的溶解性并且可与常见的有机溶剂混溶。(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯在化学合成领域中主要用作医药化学中间体，有文献报道该物质可用于药物分子阿伐他汀钙的制备领域。

生物合成

(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯可在生物酶催化的作用通过4-氯乙酰乙酸乙酯的不对称还原反应制备得到，例如有研究报道了以重组大肠杆菌为催化剂，研究了4-氯乙酰乙酸乙酯转化为(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的反应，发现利用基因重组技术构建的大肠杆菌可使醛基还原酶和葡萄糖脱氢酶共同表达，实现辅酶再生,提高产物对映体过量值。在转化反应过程中，随着温度升高，产物收率先增加，当转化温度在32℃以上，收率反而会下降。此外通过脂肪酶催化的氨解反应拆分4-氯-3-羟基丁酸乙酯可得到(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，经过对脂肪酶及反应溶剂的筛选，确定最佳脂肪酶及溶剂分别为Novozym435和二氧六环，并在该反应体系中考察了温度，底物浓度，酶浓度与摇床转速对反应的影响。综合考虑反应的反应速度和对映体选择率，确定较佳的反应条件为：温度30℃，底物浓度0.5mol/L，酶量10mg/mL，反应35h后ee可以达到99%以上，此时转化率为57.7%。[1]

碘化反应

图1 (R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的碘化反应

在一个干燥的反应烧瓶中将NaI （27.0 g, 180 mmol）加入到(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯（15.0 g, 90.0 mmol）的丙酮（100 mL）溶液中，然后将所得的反应混合物加热至回流并在回流状态下加热反应大约2天。反应结束后将所得的反应混合物冷却至室温，然后用乙醚（150ml）稀释反应混合物并将其进行过滤处理。将所得的滤液在真空下进行浓缩，所得的剩余物通过硅胶柱层析法进行分离纯化即可得到目标产物分子，其为浅黄色油状液体（22.9 g, 99%）。[2]

参考文献

[1]金勇,吴坚平,徐刚,等.有机相酶催化氨解反应拆分制备(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯[J].有机化学,2006,26:5.

[2] Davies, Stephen G. Tetrahedron,2011,67,216-227.