3-羟基头孢的作用

背景及概述^[1]

自1929年英国医生Fleming发现青霉素以来，人类对抗生素的研究取得很大发展，但由于青霉素抗菌谱较窄，易引起过敏性休克和不稳定等特点，使其应用受到限制，为此，人们对青霉素的化学结构做了大量改造工作，以发现具有高效、广谱、低毒、耐酶、稳定等优点的抗生素。其中头孢类抗生素如头孢克洛、头孢布烯、头孢唑肟等是临床常用的高效抗生素，其特点是抗菌谱较广，对厌氧菌有高效；引起变态反应一般比青霉素低，约为青霉素的1/4，特别是引起过敏性休克的病例比青霉素少，使用较安全；对及各种细菌产生的β-内酰胺酶，比多数半合成青霉素稳定；它的作用机制和青霉素类相同，也是阻碍转肽化作用，抑制细菌细胞壁的生成，以达到杀菌目的。

3-羟基头孢化合物是合成头孢类抗生素关键中间体，其结构复杂，具有手心中心。3-羟基头孢化合物对应的醇酮互变异构体。现有合成3-羟基头孢烯化合物主要是以半合成的方法对7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或青霉素G钾盐(PGK)进行改造而得到。其中Yoshioka，M.等人报道了以青霉素G钾盐(PGK)为起始原料经过5步反应获得化合物3-羟基头孢化合物及其对应的醇酮互变异构体；在Yoshioka，M.等人的报道中采用了剧毒化学品甲基磺酰氯作为酰化试剂，采用了“一锅烩”的技术。但从原料噻唑啉烯醇酯衍生物合成3-羟基头孢烯化合物的收率仅为70％。

制备^[1]

3-羟基头孢化合物的制备方法的化学反应式如下：

(其中R1为PhCH2CO基；R2为对硝基苄基)

在反应瓶中加入2000ml二氯甲烷和300g结构式为式II的化合物噻唑啉烯醇酯衍生物(其中R1为PhCH2CO基；R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯138.7g，搅拌溶解，冰水降温至0～5℃。缓慢滴加稀氨水进行磺酰化反应得到结构式为式III的化合物对甲苯磺酸酯，反应结束后取样检测反应液中式II化合物的含量小于0.1％。去除水层，加入无水硫酸镁干燥。降温至0℃～-10℃，加入57.6g的吗啉，然后滴加三乙胺进行烯胺化反应得到结构式为式IV的化合物。

烯胺化反应后用HPLC监测式III化合物对甲苯磺酸酯的残留小于0.1％。继续降温至-15℃～-30℃，加入吡啶56g。控制温度在-15℃～-30℃，快速加入120g液溴，溴代反应1小时得到结构式为式V的化合物。溴代反应后将上述式V化合物的反应液注入到10％的盐酸500ml和甲醇2100ml中，再温度为0℃～10℃反应6～7小时。萃取，用水900ml洗涤有机层后，在减压条件下浓缩除去溶剂。在得到的残渣中加入75％的甲醇732ml使之结晶，在3～5℃下熟化1小时后，过滤，干燥。得到式I的化合物248.5g。收率：80％，HPLC检测纯度92％。

主要参考资料

[1] CN200910097087.8一种3-羟基头孢化合物的制备方法

[2] CN201710270451.0一种3-羟基头孢菌素的制备方法