双氯芬酸钠的应用

背景及概述^[1][2]

双氯芬酸钠作为苯乙酸类衍生物，系非甾体抗炎镇痛药，由国外Ciba-Geiby 药厂首先研制成功并应用于临床，于1974 年成功上市。国内于1985 年合成，随后在国内的许多地方生产，并很快在我国临床医学上得到广泛应用。该药具有消炎、镇痛、解热和抗风湿等疗效，其作用比阿司匹林、扑热息痛和吲哚美辛强，消炎解热作用为消炎痛的2.0 ～ 2.5 倍，阿司匹林的26 ～ 50 倍。在临床上用于消炎、镇痛和抗风湿，因其在同类药物中具有疗效显著、不良反应小、长期应用无蓄积性等优点，于1995 年在世界上的120 多个国家和地区得到广泛应用。

用途^[3]

本品为化学合成的非甾体类化合物，常用其钠盐，属于一种新型抗炎镇痛药。其作用机理同阿司匹林，主要是对全身或局部的前腺素的合成具有抑制作用，从而产生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。有显著的镇痛、消炎、抗风湿和退热用，同时有很好的耐受性。本品口服吸收快，服药后1～2小时血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率大于99%，经肝脏代谢，其代谢物从胆汁及尿中排出。长期应用无蓄积作用。

临床用于减轻炎症的疼痛，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、腰脊痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。另外也可用于急性痛风、头痛、神经以及肿瘤等引起的疼痛，对痛经、牙痛和术后疼痛等也有效。

用法用量^[3]

片剂(肠溶)：每片25mg、50mg；缓释胶囊剂：每粒50mg。 片剂，成人每次25～50mg，每日3次，饭后服。儿童每公斤体重2～3mg，分次服用。缓释胶囊剂，成人每次1粒，每日2次，吞服。注射剂，肌注，每次 75mg，每日1次。栓剂，每次50mg，每日2次。乳胶剂，每日3～4次，轻轻涂于局部皮肤。

药代动力学^[1]

1）特殊的吸收机制

双氯芬酸钠在人医上作为治疗风湿性炎症的长效药物已有多年历史，目前为止，已有相当多的关于双氯芬酸钠的药代动力学报道，在这些报道中笔者发现双氯芬酸钠的色谱图普遍存在双峰现象。有学者研究了双氯芬酸钠卵磷脂微乳在人体内的药代动力学，结果发现，在健康人体服用双氯芬酸钠微乳( 双氯芬酸钠100 mg) 后，利用反相HPLC 法测得的个达峰时间( Tmax) 为( 1.278 ± 0.565) h，第二达峰时间为( 2.875 ± 0.694) h。在另一项研究中，在研究双氯芬酸钠的制剂及药代动力学特点时发现，24 位受试者中有15 位出现双峰现象，至于为何会出现双峰现象，可能是因为双氯芬酸钠存在着特殊的吸收机制，体内吸收存在肠肝循环，还有可能是因为药物进入人体后，一部分药物进入淋巴，浓度下降后又从淋巴缓慢释放，因此出现双峰现象。也有学者认为，药物剂型的不同也可能导致吸收机制的差异。研究发现，当双氯芬酸钠采用缓释胶囊剂型时，并没有出现双峰现象，因此双峰现象出现的真正原因还有待进一步研究。

2）不同剂型对药代动力学的影响

双氯芬酸钠的剂型有多种，包括片剂、注射剂、栓剂等。不同剂型双氯芬酸钠的吸收速率、药物达峰时间、达峰浓度等都存在着相当大的差异性。比较双氯芬酸钠迟效制剂和肠溶片吸收机制的不同，受试者口服迟效制剂及肠溶片制剂，两者含量均为100 mg /片，结果证明口服后迟效制剂能明显推迟达峰时间，降低峰浓度，平均滞留时间也要大于肠溶片。相比较而言，迟效制剂能够延长药物的作用时间，降低血药浓度，从而减轻其毒副作用。栓剂和胶浆剂是另外两种剂型，两者均通过直肠给药，直肠给药能够有效使药物达到快速退热与止痛的疗效，具有显效快、疗效高的特征。而这两者当中，胶浆剂又优于栓剂，在相同剂量下，药物达峰时间早，峰浓度高。

不良反应^[3]

​1.胃肠道反应：常见的有胃肠不适、恶心、呕吐、胃痛等，消化道溃疡或胃肠道出血偶有报道。

2.其他反应：可出现瘙痒、水肿、皮疹、头痛、眩晕、困倦、黄疸等不良反应。

3.肝肾损害、溃疡病、高血压、心脏病患者慎用。妊娠头3个月及对阿司匹林或其他非甾体抗炎药引起哮喘、荨麻疹或其他过敏反应的患者禁用。

制备^[2]

一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：

1)双氯芬酸甲酯的制备：将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g，0.02mol)，2，6-二氯苯胺(8.2g，0.05mol)，碘化亚铜 (0.77g，0.004mol)，无水碳酸钾(5.6g，0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在 氮气保护下，130℃搅拌下回流反应40h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩 至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.2g(双氯芬酸甲 酯)，收率83.1％。熔点：101～102℃，HPLC测定含量大于98％。

(2)双氯芬酸钠的合成：将氢氧化钠(1.2g，0.03mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸 甲酯(3.1g，0.01mol)，60℃反应10h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶 解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色 结晶性粉末3.04g，熔点：283～285℃，收率95.5％。上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为79.4％。

主要参考资料

[1] 双氯芬酸钠的研究进展

[2] CN201711184410.6 一种双氯芬酸钠的合成方法 

[3] 临床常用药物