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双氯芬酸钠的应用

发布日期:2019/3/27 9:02:25

背景及概述[1][2]

双氯芬酸钠作为苯乙酸类衍生物,系非甾体抗炎镇痛药,由国外Ciba-Geiby 药厂首先研制成功并应用于临床,于1974 年成功上市。国内于1985 年合成,随后在国内的许多地方生产,并很快在我国临床医学上得到广泛应用。该药具有消炎、镇痛、解热和抗风湿等疗效,其作用比阿司匹林、扑热息痛和吲哚美辛强,消炎解热作用为消炎痛的2.0 2.5 倍,阿司匹林的26 ~ 50 倍。在临床上用于消炎、镇痛和抗风湿,因其在同类药物中具有疗效显著、不良反应小、长期应用无蓄积性等优点,于1995 年在世界上的120 多个国家和地区得到广泛应用。

用途[3]

本品为化学合成的非甾体类化合物,常用其钠盐,属于一种新型抗炎镇痛药。其作用机理同阿司匹林,主要是对全身或局部的前腺素的合成具有抑制作用,从而产生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛强2~2.5倍,比阿司匹林强26~50倍。有显著的镇痛、消炎、抗风湿和退热用,同时有很好的耐受性。本品口服吸收快,服药后1~2小时血药浓度达峰值,血浆蛋白结合率大于99%,经肝脏代谢,其代谢物从胆汁及尿中排出。长期应用无蓄积作用。

临床用于减轻炎症的疼痛,例如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、腰脊痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。另外也可用于急性痛风、头痛、神经以及肿瘤等引起的疼痛,对痛经、牙痛和术后疼痛等也有效。

用法用量[3]

片剂(肠溶):每片25mg、50mg;缓释胶囊剂:每粒50mg。 片剂,成人每次25~50mg,每日3次,饭后服。儿童每公斤体重2~3mg,分次服用。缓释胶囊剂,成人每次1粒,每日2次,吞服。注射剂,肌注,每次 75mg,每日1次。栓剂,每次50mg,每日2次。乳胶剂,每日3~4次,轻轻涂于局部皮肤。

药代动力学[1]

1)特殊的吸收机制

双氯芬酸钠在人医上作为治疗风湿性炎症的长效药物已有多年历史,目前为止,已有相当多的关于双氯芬酸钠的药代动力学报道,在这些报道中笔者发现双氯芬酸钠的色谱图普遍存在双峰现象。有学者研究了双氯芬酸钠卵磷脂微乳在人体内的药代动力学,结果发现,在健康人体服用双氯芬酸钠微乳( 双氯芬酸钠100 mg) 后,利用反相HPLC 法测得的第一个达峰时间( Tmax) 为( 1.278 ± 0.565) h,第二达峰时间为( 2.875 ± 0.694) h。在另一项研究中,在研究双氯芬酸钠的制剂及药代动力学特点时发现,24 位受试者中有15 位出现双峰现象,至于为何会出现双峰现象,可能是因为双氯芬酸钠存在着特殊的吸收机制,体内吸收存在肠肝循环,还有可能是因为药物进入人体后,一部分药物进入淋巴,浓度下降后又从淋巴缓慢释放,因此出现双峰现象。也有学者认为,药物剂型的不同也可能导致吸收机制的差异。研究发现,当双氯芬酸钠采用缓释胶囊剂型时,并没有出现双峰现象,因此双峰现象出现的真正原因还有待进一步研究。

2)不同剂型对药代动力学的影响

双氯芬酸钠的剂型有多种,包括片剂、注射剂、栓剂等。不同剂型双氯芬酸钠的吸收速率、药物达峰时间、达峰浓度等都存在着相当大的差异性。比较双氯芬酸钠迟效制剂和肠溶片吸收机制的不同,受试者口服迟效制剂及肠溶片制剂,两者含量均为100 mg /片,结果证明口服后迟效制剂能明显推迟达峰时间,降低峰浓度,平均滞留时间也要大于肠溶片。相比较而言,迟效制剂能够延长药物的作用时间,降低血药浓度,从而减轻其毒副作用。栓剂和胶浆剂是另外两种剂型,两者均通过直肠给药,直肠给药能够有效使药物达到快速退热与止痛的疗效,具有显效快、疗效高的特征。而这两者当中,胶浆剂又优于栓剂,在相同剂量下,药物达峰时间早,峰浓度高。

不良反应[3]

1.胃肠道反应:常见的有胃肠不适、恶心、呕吐、胃痛等,消化道溃疡或胃肠道出血偶有报道。

2.其他反应:可出现瘙痒、水肿、皮疹、头痛、眩晕、困倦、黄疸等不良反应。

3.肝肾损害、溃疡病、高血压、心脏病患者慎用。妊娠头3个月及对阿司匹林或其他非甾体抗炎药引起哮喘、荨麻疹或其他过敏反应的患者禁用。

制备[2]

一种双氯芬酸钠的合成方法,包括以下步骤:

1)双氯芬酸甲酯的制备:将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol),2,6-二氯苯胺(8.2g,0.05mol),碘化亚铜 (0.77g,0.004mol),无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中,在 氮气保护下,130℃搅拌下回流反应40h,反应完毕后加入活性炭,趁热抽滤,滤液减压浓缩 至干。残留物用甲醇溶解,于冰水浴中冷却结晶,抽滤,干燥得白色固体5.2g(双氯芬酸甲 酯),收率83.1%。熔点:101~102℃,HPLC测定含量大于98%。

(2)双氯芬酸钠的合成:将氢氧化钠(1.2g,0.03mol),甲醇(40ml)置于反应瓶中,于搅拌下加入双氯芬酸 甲酯(3.1g,0.01mol),60℃反应10h,反应完毕后,减压蒸出溶剂,残留物用水(20ml)加热溶 解,于冰水浴中冷却结晶,抽滤,干燥得粗品,粗品用去离子水重结晶,活性炭脱色,得白色 结晶性粉末3.04g,熔点:283~285℃,收率95.5%。上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为79.4%。

主要参考资料

[1] 双氯芬酸钠的研究进展

[2] CN201711184410.6 一种双氯芬酸钠的合成方法 

[3] 临床常用药物