新型恶唑烷酮类抗菌药物——国产注射用磷酸特地唑胺正式获批，耐药菌之“战”再添“利器”！

随着抗生素的大量、广泛使用,近年来SA感染呈现逐年增多的趋势，耐药率也逐年升高，出现了多重耐药菌。其中耐药性强、毒力高的耐药型SA，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MR-SA) , 现已普遍分布在医院、社区的环境中,在治疗方面有着极大的困难，引起了临床的高度关注。抗生素、消毒剂的不恰当使用导致近年来SA的耐药菌株大幅度增加，同时还出现了多重耐药菌，临床迫切需要更安全的新型抗菌药物来应对这一情况。

01艰难险阻的耐药菌之“战”

世界卫生组织（WHO）报道，全球感染性疾病导致患者死亡占全部死因的25%以上，每年至少有70万人死于细菌耐药所致的感染性疾病。自1929年人类首个抗生素——青霉素被发现后，抗菌药物得到了广泛应用。抗生素在有效防治感染性疾病的同时，也带来了严峻的细菌耐药问题。

虽然目前临床应用的抗菌药物已达160种，但病原菌在抗菌药物的选择压力下，产生的耐药问题也日益严重；据复旦大学附属华山医院抗生素研究所发布的2020版中国细菌耐药监测网（CHINET）耐药监测结果数据，当前，我国细菌对抗生素的耐药形势仍较严重，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCoNS)、碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌。

而抗菌药物的研发又因为时间长、投资巨、难度大，监管要求高，商业回报不确定，很多跨国制药公司放弃了原有的抗菌药物研发管线，因此最终获批上市惠及患者的新型抗菌药物越来越少。对于WHO确定会构成重大健康威胁的耐药病原菌所致的感染，潜在的治疗方案很有限。开发新型针对耐药细菌的抗菌药物显得尤为迫切。

02新一代恶唑烷酮类药物：注射用磷酸特地唑胺简介

恶唑烷酮类抗菌药物具有不同于普通抗菌药的独特作用机制，主要通过抑制细菌核糖体50S亚基、30S亚基、mRNA及fMet-tRNA复合物的形成，干扰蛋白质合成的起始阶段达到抑菌杀菌作用，因而与其它结构类型的抗菌药不易发生交叉耐药，天然耐药频率低。

首个恶唑烷酮类药物利奈唑胺于2000年上市，是治疗耐药革兰阳性菌感染的重要药物，对于甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCoNS）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）具良好抗菌活性；在临床广泛用于各类多重耐药革兰阳性菌感染的治疗，由于其对多重耐药结核分支杆菌具良好抗菌活性，也被用于耐药结核病的治疗，这类药物的组织浓度高、生物利用度高，临床疗效好；但20多年临床应用中也发现其存在与给药时间和体内暴露量呈正相关的骨髓抑制，周围神经及视神经病变等不良反应，影响该类药物应用，无法完全满足MRSA等革兰阳性耐药菌的临床治疗需求。为应对滥用抗生素引起的新耐药性问题，FDA加快了对抗菌药物的审批，磷酸特地唑胺是距离达巴万星上市之后仅仅一个月批准的第二个用于治疗ABSSSI感染的抗菌新药。磷酸特地唑胺是利奈唑胺的衍生药物，由韩国东亚制药（Dong-A Pharmaceutical）公司首先研制，后转让给特留斯公司（Trius Therapeutics），由拜耳负责磷酸特地唑胺市场开发，并于2019年在中国国内获批上市，但由于原研特留斯公司（Trius Therapeutics）被卡毕斯特制药公司（Cubist）收购（后期继而又被默克收购），默克的收购可能对卡比斯特制药公司和拜耳的关于磷酸特地唑胺市场开发协议产生了影响，米内网-中国公立医疗机构终端竞争格局：截止2021年上半年数据，原研磷酸特地唑胺注射剂型及片剂在中国国内终端市场一直没有销售数据。

2022年6月30日，由瑞阳制药股份有限公司研发的二代恶唑烷酮类药物——注射用磷酸特地唑胺正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗由下列革兰氏阳性菌的敏感分离株引起的急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染（ABSSSI）：金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌[MRSA]和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌[MSSA]的分离株）、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）和粪肠球菌。

03磷酸特地唑胺可作为利奈唑胺临床上有效的替代药物

根据最新的磷酸特地唑胺的药代动力学和药效学研究发现，磷酸特地唑胺有良好的组织穿透性，在体外药敏研究中，磷酸特地唑胺对大多数革兰氏阳性菌表现出活性(最小抑制浓度 [MIC] ≤ 0.125 mg/L),比利奈唑胺强 4 -16倍。三期临床研究结果显示，在急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染患者中,磷酸特地唑胺每日200 mg 连续 6 天给药对比利奈唑胺 600 mg 连续 10 天每日两次给药方案，两者治疗疗效相当，且磷酸特地唑胺不良反应发生率小（临床不良反应[包括恶心（P=0.02）、血小板减少症（P<0.001）]与利奈唑胺组相比显著降低。临床前研究表明，即使特地唑胺给药时间>6 天，其骨髓抑制和神经病变发生率也低于利奈唑胺），当病原菌对利奈唑胺的耐药率不断升高时，磷酸特地唑胺可作为利奈唑胺临床上有效的替代药，用于治疗急性细菌引起的皮肤或皮肤软组织的感染。此外最近的一项研究发现，磷酸特地唑胺除了用于治疗细菌引起的急性皮肤和皮肤软组织感染外，高肺渗透性使其成为包括治疗结核分枝杆菌在内的呼吸道感染的有吸引力的选择。

综上所述，磷酸特地唑胺在提高抗菌活性同时具有更好安全性，且延缓耐药发生。是耐药阳性菌感染的全新选择，特别是对于需要使用抗阳性菌药物长疗程治疗的患者、伴基础疾病的患者、老年患者、或有血小板下降风险的患者。恶唑烷酮类药物的全新升级，为临床对抗耐药阳性菌感染再添“利器”！

参考文献：

[1]Shuguang, Li, Guo, et al. In vitro activities of tedizolid compared with other antibiotics against Gram-positive pathogens associated with hospital-acquired pneumonia, skin and soft tissue infection and bloodstream infection collected from 26 hospitals in China.[J]. Journal of medical microbiology, 2016.

[2]Moran, G.J., et al., Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2014. 14(8): p. 696-705

[3]Khalid Iqbal，et al,Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tedizolid，Clin Pharmacokinet. 2022 Apr;61(4):489-503.