磷酸特地唑胺的制备方法

背景及概述^[1]

磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，又名磷酸泰地唑胺、特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯，化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯，分子式为C17H16FN6O6P。磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是由Dong-APharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素，其III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。因此，鉴于其良好的临床效果，更小的剂量和更短的给药周期，适应人群广，市场容量广阔。

制备方法^[5]

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包如下步骤：

步骤一：

向反应器中加入4.3kg2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、5.4kg联硼酸频那醇酯、3.5kg乙酸钾、35.0kg1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加0.29kg入四(三苯基膦)钯，加热升温至70℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入22.0kg正庚烷，冷却降温至5℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用4.0kg正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱50℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；

步骤二：

步骤1：向反应器中加入3.8kg硼酸频那醇酯、4.7kg(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、24.3kg1，4-二氧六环和13.8kg碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入0.67kg四(三苯基膦)钯，加热升温至60℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至25℃，加入9.3kg纯化水，再降温至10℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用4.7kg1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和55.0kgN,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温60℃，保温搅拌1h，冷却降温至20℃，过滤，滤饼用4.3kgN,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；

步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、1.4kgL-半胱氨酸和1.4kg三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至60℃，反应16h，冷却降温至20℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用13.0kgN,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；

步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至10℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在15℃，纯化水加毕，在20℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用4.7kgN,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和3.7kg无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和55.0kg无水甲醇，开启搅拌，控制温度25℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用18.0kg无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在60℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；

步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入1.0kg(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、0.32kg三乙胺和17.8kg四氢呋喃，开启搅拌，降温至0℃，缓慢加入2.14kg三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度0℃，搅拌反应5h，取出混合液，向反应器中加入20.0kg纯化水，冷却降温至5℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度5℃，加料完毕，升温至25℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用1.0kg纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中中加入5.9kg甲醇和0.7kg纯化水，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用0.7kg甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至40℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺,计算收率为75.68%，纯度为99.95%。

精制方法^[1][4]

报道一、

将45g磷酸特地唑胺溶于纯化水(185ml)中，控制内温15～25℃下滴加8％氢氧化钠溶液，调节pH至7.5，加入活性碳(2.25g)，控制内温15～25℃，搅拌2h，过滤，滤液转移至反应瓶中，缓慢加入丙酮(1.73L)，搅拌析2h，有大量固体析出，过滤，滤饼少量丙酮洗涤，抽干，得到磷酸特地唑胺钠盐。

将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中，加入纯化水(185ml)溶解。控制内温15～25℃下滴加3％盐酸溶液(365ml)，滴加完毕，同温度下搅拌1h，缓慢加入乙腈(890ml)。15～25℃下搅拌析晶3h，搅拌速度200r.p.m，过滤，分别用少量纯化水和丙酮洗涤，抽干，于65～70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺40.2g，收率89.3％。

报道二、

一种磷酸特地唑胺的精制方法:

(1)将50g磷酸特地唑胺粗品加入到200ml水中，再加入4g三丁基膦，保持15-25℃，搅拌下缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调至pH＝8，再加入4g活性炭，搅拌脱色1.5h后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；

(2)将所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液缓慢滴加到1000ml四氢呋喃中，在保持15-25℃的条件下搅拌12h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗，得到磷酸特地唑胺钠盐湿品78g；

(3)向所得磷酸特地唑胺钠盐湿品中加入390ml纯化水，搅拌，滴加冰乙酸调至pH＝6.5，再加入活性炭15.6g，搅拌脱色6小时，过滤；

(4)向滤液中加入390ml四氢呋喃，再分批加入无水柠檬酸210ml，调节pH＝2～3；然后，在保持15-25℃的条件下，搅拌48h析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干滤饼，得到43.2g磷酸特地唑胺，收率为86.4％。

HPLC测定纯度为：99.94％，单杂0.02％。

制剂^[2-3]

报道一、片剂

原辅料名称                   所占百分比（%）     1000片原辅料用量（g）

磷酸特地唑胺               50.00                         50.00

喷雾干燥乳糖               36.50                         36.50

淀粉                            10.00                        10.00

交联羧甲基纤维素钠     2.00                           2.00

二氧化硅                      1.00                           1.00

硬脂酸镁                      0.50                           0.50

总计                            100.00                      100.00

制备方法：

1）将上述各处方中原料药磷酸特地唑胺与辅料，即喷雾干燥乳糖、微晶纤维素PH102（淀粉）、交联羧甲基纤维素钠（低取代羟丙纤维素）、二氧化硅、硬脂酸镁分别过80目筛，备用。

2）按上述各处方量称取原料药磷酸特地唑胺、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素PH102（淀粉）、交联羧甲基纤维素钠（低取代羟丙纤维素）、二氧化硅、硬脂酸镁一起置于三维混合机中，混合均匀。

3）取混匀后的物料，用旋转式压片机φ10平冲压片，并包装。

报道二、脂质体

按质量比6：1称取大豆卵磷脂、胆固醇，加入2mL无水乙醇于55℃旋转蒸发（真空度0.05MPa）成干膜，加5mL醋酸钙水溶液（120mmol/L），水化5min分散均匀（必要时超声分散），制成空白脂质体。将制备好的空白脂质体置于透析袋（8000～14000Da）中，用生理盐水透析三次，每次持续1h。透析后的空白脂质体加入磷酸特地唑胺溶液（为增加水溶性，与NaOH反应成二钠盐），50℃水浴孵育15min后即得。

参考文献

[1]杨雅婷,汪杨,吕晓君,何开勇,刘晓峰,蔡蓓.注射用磷酸特地唑胺细菌内毒素检查[J].中国药品标准,2018,19(03):200-203.

[2][中国发明]CN201510949145.0一种磷酸特地唑胺片及其制备方法

[3][中国发明]CN201710658875.4一种磷酸特地唑胺脂质体的制备方法及其应用

[4]CN201910859770.4磷酸特地唑胺的精制方法

[5][中国发明]CN201911241003.3一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法