一种抗革兰阳性菌感染的新型恶唑烷酮类抗菌药物—— 注射用磷酸特地唑胺

革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的 治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌 (MRSA)为例，甲氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传 播。上世纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA—MRSA)出现并在全球播散，改变 了MRSA感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌 (VRE)、大环内酯类耐药A组β溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。

一、抗革兰氏阳性菌药物及其耐药机制

克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、多西环素及米诺环素等口服抗菌药物可用于CA-MRSA所致急性细菌性皮肤软组织感染（ABSSSIs）的经验治疗，经验治疗需同时覆盖CA-MRSA和β溶血链球菌时，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑及四环素类药物需与β内酰胺类抗生素联用；克林霉素可单用于此类感染，但需通过D试验测定细菌是否可诱导性克林霉素耐药，因而可能导致治疗失败。万古霉素曾被认为是抗革兰阳性菌感染的“最后防线 ”，是治疗MRSA感染的主要药物，但对于万古霉素MIC> 1mg／L的菌株，由于常规给药方案所能达到的万古霉素谷浓度15~20mg／L，不能达到目标AUc／MIC比值以确保疗效 ，而增加万古霉素剂量易导致肾脏损害，因此需选用其他治疗药物，例如对非重症MRSA感染者可根据药敏结果选用甲氧苄啶一磺胺甲恶唑。 

近年美国FDA根据临床试验结果，批准5种用于治疗SSSIs的药物：利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星（telavanei）和头孢洛林 (ceftaroline)。2022年6月30日，瑞阳制药股份有限公司注射用磷酸特地唑胺正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗由下列革兰氏阳性菌的敏感分离株引起的急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染（ABSSSI）：金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌[MRSA]和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌[MSSA]的分离株）、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）和粪肠球菌。

环境中产生抗生素的微生物通常都携带相应的耐药基因，以保护自身免遭杀灭。这些耐药基因在抗生素临床应用之前已在自然界中长期存在，有学者在2.5万～3万年前的永冻层中发现了G内酰胺类、四环素类及糖肽类耐药基因。70多年来抗生素在临床及畜牧养殖业广泛应用所形成的选择压力，使细菌在自然条件下需数十亿年才能获得的耐药基因在此期间迅速完成。此外，抗生素选择压力也使一些自发突变形成的耐药菌也被筛选 出来。以上耐药机制介导的各类耐药菌已使临床抗感染治疗药物选择困难，甚至无药可用。

MRSA对万古霉素耐药性的形成历时40余年。研究显示，万古霉素对金黄色葡萄球菌(金葡菌)的MIC缓慢上升，2000-2004年万古霉素MIC ≥ 1mg／L的菌株已由21.1上升至71.2，此现象称为“MIC漂移 (MICcreep)”。万古霉素治疗此类细菌感染常常失败。因此，2006年CLSI已将万古霉素敏感的判断标准下调至2mg／L。万古霉素中介金葡菌 (VISA,MIC4～8mg／L)已有报道，此类细菌大多有万古霉素暴露史，通过细胞壁增厚导致耐药，VISA菌株常伴达托霉素MIC升高。

在部分万古霉素敏感MRSA菌株中含有少量 (约十万分之一 )对万古霉素中介的亚群，此类菌株被称为异质性万古霉素中介金葡菌 (hVISA)，需采用较为复杂的菌群分析曲线下面积法 (PAP_AUC)才能检出。多数菌株万古霉素 MIC≥2mg／L，少数<2mg／L，此类菌株多见于血流感染等侵袭性感染。2002年临床标本中分离出万古霉素耐药金葡菌(VRSA，MIC≥16mg／L)，其耐药机制是获得VRE的耐药基因vanA。目前 已知肠球菌属万古霉素耐药基因有9种(vanA、vanB、wanC、wanD、vanE wang vanL、wanM 和 vanN)，13株临床分离的万古霉素耐药金葡菌 (VRSA)均为 wanA 型，这些VRSA菌株对头孢洛林、达托霉素、利奈唑胺、米诺环素和甲氧苄啶—磺胺甲恶唑敏感，但利奈唑胺和达托霉素药株已有报道。

由于源自微生物的抗生素在自然界中都可能存在相应的耐药基因，细菌可在抗生素选择压力下获取此类基因，形成耐药菌。研发全新结构的化学合成药物，可减少耐药性形成。磷酸特地唑胺与利奈唑胺同属新型化学合成药物—恶唑烷酮类，为抑菌剂，通过与细菌核糖体50S亚基结合，阻断氨酰基转运核糖核酸与肽酰转移酶中心(PTC)A位点结合，抑制细菌蛋白合成，发挥抗菌作用。磷酸特地唑胺对MSSA、MRSA、甲氧西林耐药或敏感的凝固酶阴性葡萄球菌、VRE、肺炎链球菌、化脓链球菌和无乳链球菌等革兰阳性需氧菌和厌氧革兰阳性杆菌及梭状芽孢杆菌等具有抗菌活性。体外药效学研究显示，磷酸特地唑胺的药敏试验可采用标准稀释法或纸片扩散法测定，CLSI推荐的标准菌株质控范围见下表。由于磷酸特地唑胺较利奈唑胺多一D环，该环赋予磷酸特地唑胺更强的抗菌活性。磷酸特地唑胺对临床分离革兰阳性菌的MIC90≤0.5mg／L，抗菌活性较利奈唑胺强4～16倍；对葡萄球菌较万古霉素强2～4倍。此外，在人类细胞系中完成的研究结果显示，磷酸特地唑胺细胞内浓度高，对细胞内金葡菌、单核细胞增生李斯特菌及嗜肺军团菌的抗菌作用强于利奈唑胺。

磷酸特地唑胺对利奈唑胺耐药的菌株也具有一定的抗菌活性。结构一活性相关性研究显示，cfr可介导23SrRNA的2503位腺苷酸甲基化，通过空间位阻作用干扰利奈唑胺的乙酰胺基团与靶位结合导致耐药，但磷酸特地唑胺以较小的羟基替换了乙酰胺基因，克服了cfr介导的甲基化导致的空间位阻作用，对由cfr介导的耐药株仍有良好的抗菌活性。磷酸特地唑胺也存在自发突变耐药，但自发突变耐药的的交叉耐药发生率仅为利奈唑胺的1/16。

二、注射用磷酸特地唑胺的体外抗菌活性

磷酸特地唑胺三期临床研究ESTABLISH一1、ESTABLISH一2两项研究均为随机、双盲、多中心、多国临床试验，患者接受6d磷酸特地唑胺 (200mg每日1次，加4d安慰剂)或10d利奈唑胺(600mg每日2次)。这些试验方案既比较治疗早期(48～72h)感染伤口变化，又比较了治疗结束(EOT)及疗程后(TOC)这两个传统时间节点的临床疗效。

ESTABLlSH一1临床试验按方案的入排标准入选18岁以上患者666例 ，约66患者的原发感染部位分离到病原菌，金葡菌最常见(82.8%)；其中MRSA在磷酸特地唑胺组占42.1%，利奈唑胺组占43.1%。各时间节点磷酸特地唑胺与利奈唑胺的临床疗效相当。ESTABLISH一2入选12岁以上患者。初步研究数据显示，该试验符合FDA和EMA设定的新抗菌药物疗效评价要求。以上2项临床试验结果表明磷酸特地唑胺200mg每日1次共6d治疗ABSSSIs疗效不亚于利奈唑胺600mg每日2次，共10d；微生物疗效与体外药效学结果相符 。

三、注射用磷酸特地唑胺的安全性研究

利奈唑胺的不良反应包括：胃肠道反应 (恶心、呕吐)；可逆性轻度 单胺氧化酶 (MAOs)活性抑制，骨髓抑制(贫血、血小板减少、白细胞减少或全血细胞减少)；中枢及外周神经病变。骨髓移植及神 经病变与恶唑烷酮类药物可干扰线粒体蛋白合成有关。发生不良反应的危险性可随疗程及剂量的增加而升高。随着对此类药物构效关 系认识的深入，通过结构优化，磷酸特地唑胺的抗菌活性、安全性 、耐受性等各方面指标均有明显改善。MAOs是一系列与重要神经 递质及外源性酪胺等胺代谢有关的酶。其中MAO—A存在于神经组 织、胃肠道、肝脏以及胎盘，主要参与去甲肾上腺素及血清素代谢。恶唑烷酮类是MAO—A可逆的弱抑制物，相关的安全性问题主要涉及2方面：

①潜在与食物源性酪胺或拟交感神经介质相互作用导致血压升高；

②潜在与选择性血清素重吸收抑制剂相互作用影响中枢神经系统神经递质功能并导致血清素水平升高。

早期的体外研究结果显示，磷酸特地唑胺与利奈唑胺均有较弱且可逆的MAO抑制活性，但前药磷酸特地唑胺由于其磷酸基团掩盖了C5羟基，对MAO不具有抑制活性。后续的I期临床试验结果也表 明磷酸特地唑胺不会导致与假麻黄碱或酪胺相关的血压升高，而利奈唑胺则有此作用。中枢神经系统血清素水平过高会导致一系列中度，甚至危及生命的临床症状。小鼠接受相当于30倍人体治疗剂 量的磷酸特地唑胺时没有出现血清素反应。

在Ⅱ期临床试验中，患者随机接受200、300、400mg每日1次，服用5～7d。各剂量组患者对磷酸特地唑胺均有较好的耐受性，出现不良反应的百分比相似，没有患者因不良反应退出临床试验，未发现剂量相关的毒性反应。研究中也没有发现磷酸特地唑胺导致的血液学指标异常。

在大系列Ⅲ期临床试验中，磷酸特地唑胺良好的耐受性得到了进一步证实。绝大多数的治疗期不良反应属轻、中度 ，以恶心、头痛、腹泻多见。治疗期胃肠道不良反应发生率磷酸特地唑胺治疗组较利奈唑胺治疗组低，没有患者出现血小板减少。磷酸特地唑胺治疗组有4.5% 患者在治疗期出现丙氨酸转氨酶水平升高，利奈唑胺治疗组为3.5%，没有患者因肝酶改变而退出。每日200mg静脉滴注3d，未发现明显的局部疼痛、充血、肿胀、硬结或静脉硬化，静脉给药的耐受性与安慰剂相当。老年人及青少年接受该药治疗不需调整剂量。肝功能轻、中度损害人群对该药有良好的耐受性，此类患者接受本品治疗不需调整剂量。肾功能异常患者也不需调整剂量。

参考文献：

[1]Moran, G.J., et al., Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2014. 14(8): p. 696-705.

[2]注射用磷酸特地唑胺说明书，YBH07162022，瑞阳制药股份有限公司。

[3]Khalid Iqbal，et al,Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tedizolid，Clin Pharmacokinet. 2022 Apr;61(4):489-503.

[4]Moellering RC Jr. Tedizolid: a novel oxazolidinone for Gram-positive infections . Clin Infect Dis 2014 ; 58 Suppl 1: S1 – 3 .

[5]Prokocimer P ,  Anda C D ,  Fang E , et al. Tedizolid Phosphate vs Linezolid for Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections[J]. Jama, 2013, 309(6):559.

[6]Md P P . Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial.[J]. Jama, 2013, 309(6):559-569.