头孢哌酮钠的合成方法

概述【1】【2】

头孢哌酮钠（Cefoperazone sodium）俗名又称为先锋必素、先锋哌酮等，英文名称还有 Cefobine，Cefobis。属于第三代头孢类抗生素。其治病机理是通过和青霉素结合蛋白相结合而发挥抗菌作用,通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。与其它第三代头孢菌素相比,头孢哌酮钠抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性,对革兰阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活性,对β-内酰胺酶耐受性强,诱导产生β-内酰胺酶的能力极低,不易诱导细菌产生耐药性,它对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的治疗效果和安全性。

理化性质【1】

头孢哌酮钠是一种酸性（pH=4.5~6.5）抗生素，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性。由于其分子结构本身的特点，含有羟基、羧基以及胺基等亲水基团，易溶于水，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，而在丙酮，氯仿，乙醚，乙酯和正己烷中则完全不溶。其稳定性受到一些因素的影响，如温度、含水量、pH值等。温度高时容易发生降解；水含量的增加可以明显使其稳定性降低；碱性高，容易造成β－内酰胺环开裂，生成其他物质。分子结构中碳原子的不对称使其具有旋光性，比旋度为-15°至-25°。熔点180℃（分解）。

制备工艺【3】

头孢哌酮钠是单钠盐，通过头孢哌酮酸与钠的碱性化合物（成盐剂）反应制取而得，其反应方程式见图1（以碳酸氢钠为例）。

图1为头孢哌酮钠的制备工艺

1.冻干法

冻干法是将头孢哌酮酸与钠的碱性化合物反应后的产物（通常为水溶液）直接放入冻干机中，通过真空冷冻干燥，将水分去除，从而得到产品。

2.溶析结晶法

溶析结晶是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体系中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法。加入的溶剂被称作溶析剂或沉淀剂，溶析剂可以是气体，也可是液体。溶析剂的使用需要符合一定的要求：(a) 必须和原溶剂能互溶；b)不溶解或者微溶解溶质。溶析结晶法广泛应用于药物的精制，特别是热敏性的抗生素类药物（操作温度低），分离混合电解液，高粘度体系的快速成核，降低过程的能耗 。
头孢哌酮钠溶析结晶法主要由两步组成，首先是头孢哌酮酸与成盐剂反应，然后在反应得到的头孢哌酮钠溶液中加入溶析剂使其析出结晶。溶析剂可选用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、异丁基甲基酮或他们的混合物等，文献报道常用的溶析剂是丙酮或以丙酮为主体。反应时的成盐剂可用碳酸氢钠，碳酸钠、乙酸钠、氢氧化钠等。

3.反应结晶法

其主要过程如下：将头孢哌酮酸溶解于一种溶剂中（A溶液），碱性钠盐溶解于另一种溶剂（B溶液），然后滴加，进行反应结晶，结晶过程中需要对温度进行控制。反应结晶中所使用的碱性化合物一般为有机钠盐。

合成方法【2】

1.7-ACT盐酸盐(Ⅰ)的制备

在500mL干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL,冷却至15℃,搅拌下缓缓通入BF3气体115g(约1h),制得三氟化硼碳酸二甲酯溶液备用。此溶液宜在24h内使用,且必须在10℃以下保存,否则易失效。在1500mL干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL、7-ACA100g、1-甲基-5-巯基四氮唑40g,搅拌10min,降温至10℃,加入上述新制备的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至45℃,反应1h(高效液相色谱法监测反应终点,7-ACA相对峰面积小于1%)。反应毕,将反应液降温至28℃,加入水70mL、乙二胺四乙酸二钠(ED-TANa2)2g,15min内滴加入浓盐酸120g,搅拌,降至15℃,反应30min,出现结晶,继续搅拌3h,抽滤,用100mL丙酮分3次洗涤,干燥,得乳白色固体125g(Ⅰ),收率93.28%。含量大于97%(HPLC法),含水量小于1%(w)。

2.头孢哌酮酸(Ⅲ)的合成

在2000mL干燥的三颈瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)400mL、D-(-)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基乙酸(羟基EPCP)120g,搅拌20min,将反应液冷却至-35℃,1h内加入三氯氧磷60g,-25℃反应45min,冷却到-45℃,制得羟基EPCP氯化物(Ⅱ),备用。在500mL干燥的三颈瓶中,加入N,N-二甲基乙酰胺300mL,7-ACT盐酸盐125g,搅拌均匀,加入三甲基氯硅烷6～8g,彻底除去其中所含的水分,搅拌均匀,降至-35℃。将此溶液在50min内分批加入到已制得的羟基EPCP氯化物的溶液中,滴加过程中保持反应温度在-35℃,继续反应5h,用高效液相色谱法测反应终点(7-ACT?HCl含量小于1%)。15min内加入水500mL,升温至15℃,滴加800mL水,在6h内加毕(约在3h时开始出晶),继续搅拌1h,抽滤,水洗,干燥,得类白色固体,湿重大约230g(Ⅲ)。HPLC法测定含量约为90%。将上述所得的头孢哌酮酸粗品230g,加入N,N二甲基乙酰胺300mL中,搅拌均匀,再加入水150mL,搅拌,分3次加入固体碳酸氢钠约13g,调pH至4.5,溶解,加入活性炭10g,搅拌20min,过滤,滤液升温至30℃,用8mol/L盐酸调pH至2.0,滴入水400mL(3h内),搅拌1h,冷至0℃,抽滤,用水洗、水和N,N-二甲基乙酰胺的混合液洗,干燥,得白色固体约150g(Ⅲ).

3.头孢哌酮钠(Ⅳ)的合成

100mL丙酮中,加入头孢哌酮酸50g,室温下搅拌滴加质量分数为15%碳酸氢钠溶液调pH至6.6～6.7,完全溶解后,继续搅拌10min,如pH下降,继续滴加碳酸氢钠溶液,保持pH在6.6～6.7,过滤,用40mL丙酮、5.8mL水洗涤,降温至20℃。向该溶液中滴加330mL丙酮,约需0.5h,滴毕,搅拌1h,加入1g左右晶种,继续滴加丙酮1250mL(2～3h内加完),慢速搅拌1h,过滤,用250mL丙酮洗涤,抽干,40℃真空干燥10h,得头孢哌酮钠精制品45g(Ⅳ)。

图2为头孢哌酮钠的合成路线

结晶工艺【4】

1.成盐

反应罐中加入丙酮45L，开启搅拌，加入头孢哌酮酸25kg和蒸馏水25L。控温20℃，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH5.5至头孢哌酮酸颗粒消失，pH不再变化时反应完全；

2.过滤

加活性炭脱色，先后通过无菌过滤板框和0.45μm、0.22μm折叠式过滤器，压入无菌室结晶罐中，开启搅拌，加丙酮15L，控温20℃；

3.析晶

加入少量新晶型1晶种，搅拌0.5h，加入丙酮400L(搅拌转速20r/min，丙酮流加速度8L/min)，搅拌下养晶1h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，40℃减压干燥，得白色结晶性粉末1，收率95％，头孢哌酮含量94.3％.

应用

临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊炎、肾盂肾炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤及软组织感染等。

不良反应

不良反应发生率约在5%左右，主要表现为:

1.过敏反应，皮疹皮痒。

2.胃肠道反应，腹痛、腹泻、伪膜性肠炎及菌群失调二重感染等。

3.嗜酸性粒细胞增加，中性粒细胞减少、血小板下降、凝血酶原时间延长。

4.一过性SGPT升高、BUN升高。

药物相互作用

1.本品与氨基糖苷类抗生素(庆大霉素和妥布霉素)联合应用时对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用。

2.本品能产生低凝血酶原血症、血小板减少症，与下列药物同时应用时，可能引起出血：抗凝药肝素，香豆素或茚满二酮衍生物、溶栓药、非甾体抗炎镇痛药（尤其阿司匹林、二氟尼柳或其他水杨酸制剂）及磺吡酮等。

3.本品化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，故应用本品期间，饮酒或静脉注射含乙醇药物，将抑制乙醛去氢酶的活性，使血中乙醛积聚，出现嗜睡、幻觉等双硫仑样反应。因此在用药期间和停药后5天内，病人不能饮酒、口服或静脉输入含乙醇的药物。

4.本品与氨基糖苷类抗生素联合用药时不可同瓶滴注，因可能相互影响抗菌活性。

5.本品与下列药物注射剂有配伍禁忌：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B、多西环素、甲氯芬酯、阿马林(缓脉灵)、苯海拉明、门冬酸钾镁、盐酸羟嗪(安太乐)、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、喷他佐辛(镇痛新)、抑肽酶等。

主要参考资料

[1]李艳斌. 头孢哌酮钠反应与溶析结晶过程研究[D].天津大学,2004.

[2]金石,黄金花,徐泽龙,郭云波,文毅.第三代头孢菌素头孢哌酮钠的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2004(03):36-38.

[3]李艳斌,王永莉,王静康.头孢哌酮钠结晶工艺的进展[J].中国抗生素杂志,2004(01):58-62.

[4]魏瑞萍等.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J].中国医药工业杂志,2007.38(9):645-647.