头孢哌酮钠结晶工艺的进展

背景及概述

头孢哌酮钠是国家基本药物.属于β-内酰胺类抗生素，与其它代头孢菌素相比具有抗菌谱广。抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。目前国内头孢哌酮钠的生产成本较高，而且产品的含量、晶形、色级、溶解度等均较差，远低于国外同类产品。究其原因主要是头孢哌酮钠的生产工艺落后，过程的总收率较低(一般为45%)。针对这种情况，本文对头孢哌酮钠制备工艺(包括制备方法和操作条件)作了较为详细的论述，希望能对今后的研究工作提供一些参考。

图1 头孢哌酮钠的合成反应式

头孢哌酮钠的发展现状

头孢哌酮钠，为白色或类白色结晶性粉末或结晶性粉末;无臭，有引湿性，在碱性介质中不稳定. 头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，是目前国家批准的 22 种临床良用的头孢类抗生素制剂品种之一.1981 年由日本富山公司开发，1982年Pfizer 公司首次在美国上市，国内首先由上海第三制药厂和太原制药厂研制成功，1985年9月通过鉴定。

但多年来生产原料及产品一直依赖进口，经过多年的研究开发，目前我国可以自产原料头孢哌酮酸，亦可用生产针剂头孢哌酮钠，生产量较以前有了大幅度提高。据统计，2001头孢哌酮酸年产量比1996 增加了 24倍，平均每年递增480%;针剂头孢哌酮钠平均每年递增 16%。虽然头孢哌酮钠的生产企业已有几十家，但这些厂家的生产能力普遍较小，生产工艺较落后，成本普遍偏高，产品质量也较国外有很大的差距，致使我国头孢哌酮钠无法和国外产品相比，这是我国头孢哌酮钠生产所面临的问题。

头孢哌酮钠的制备工艺

头孢哌酮钠是单钠盐，通过头孢哌酮酸与钠的碱性化合物(成盐剂)反应制取而得，其反应方程式见图2(以碳酸氢钠为例).目前制备方法主要有三种:冻干法，溶析结晶法和反应结晶法。

冻干法

冻干法是将头孢哌酮酸与钠的碱性化合物反应后的产物(通常为水溶液)直按放入陈干机中，通过真空冷冻干燥，将水分去除，从百得到产品。该方法是我国在初期生产时所使用的，1994年之首国产品主要以此法进行生产，目前有些厂家仍在使用。用此方法进行生产收率较高，但只能得到无定型的头孢哌酮钠粉末，质量较差，属于日渐淘汰的方法。

溶析结晶法

溶析结品是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体系中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法.加入的溶剂被称作溶析剂成沉淀剂，溶析剂可以是气体，也可是液体.溶析剂的使用需要符合一定的要求:a)必须和原溶剂能互溶:b) 不溶解或者微溶解溶质. 溶析结晶法广泛应用于药物的精制，特别是热续性的抗生素类药物（操作温度低)，分离混合电解液，高粘度体系的快速成核，降低过程的能耗。

头孢哌酮钠溶析结晶法主要由两步组成，首先是头孢哌酮酸与成盐剂反应，然后在反应得到的头孢哌酮钠溶液中加入溶析剂使其析出结晶。溶析剂可选用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酶、二发甲烧、异丁基甲基酮或他们的混合物等，文献报道常用的溶析剂是丙酮或以丙酮为主体，反向时的成盐剂可用碳酸氢钠， 碳酸钠、乙酸钠、氢氧化钠等。

溶析结晶方法得到的头孢哌酮钠为晶体产品，晶形针状，质量和粒度较好，指标达到国家2000版药典标准。过程收率校高，可以达90%(摩尔)以上.

反应结晶法

该法报道很少，其主要过程如下: 将头孢哌酮酸溶解于一种溶剂中(A溶液)， 碱性钠盐溶解于另一种溶剂(B溶液)，然后滴加，进行反应结晶，结晶过程中需要对温度进行控制。反应结晶中所使用的碱性化合物一般为有机钠盐。此方法的收率不高:一般为85%-90%左右，最终晶体的粒度也很小，过滤难度大。结晶时是将头孢哌酮酸加入到碱溶液中，所以结晶终点pH 值不易控制，造成产品质量波劝较大。

总结

头孢哌酮酸的制备工艺本身非常的复杂，除本文前面所探讨的一些因素会影响其质量外，还有其它的因素，如反应起始时的溶剂配比、结晶时的搅拌速度、洗涤条件及干燥条件都会影响其质量。溶析剂用量的多少影响产品的收率，因此要寻找好的制备工艺，需要多方面的考虑。

溶析结晶法与其他两种方法相比，生产出的头孢哌酮钠质量高，但也存在问题，如产品的粒度及粒度分有.产品的粒度小， 难于分离，最终也要影响到产品的质量。因此，今后的研究中要考虑怎样增大粒度的问题。头孢哌酮钠晶体聚结情况非常严重。通常的聚结体中夹带一些杂质，影响产品的质量，所以还应考虑如何减小聚结。根据根道， 可在结晶过程中引入超声波， 通过超声波在溶液中产生的空化作用，减小晶体的聚结程度，提高产品的质量。

前景展望

我国头孢哌酮钠仍处于发展阶段，其质量和成本应是需要解决的重点问题。因此找出一条产品质量好、收率高的制备工艺是关键。溶析结晶法能生产质量好（晶形好、含量高、稳定）的晶体产品，但目前国内只有几个合资厂家能够掌握生产技术，不少厂家还在使用冻干的方法，因此开发具有我国自主知识产权的头孢哌酮钠的制备技术是我们今后的努力方向。

参考文献

[1] WO2014/12849 A1, 2014 ;