帕罗西汀说明书

背景及概述^[1]

盐酸帕罗西汀（paroxetine，paxil），学名氟苯哌苯醚，为苯基哌啶类化合物，由葛兰素史克公司开发，于1991年上市。其具有高度的选择性5-HT再摄取阻滞作用，其抗抑郁作用强度与三环类抗抑郁药（TCAs）相似，而副作用较三环类抗抑郁药（TCAs）明显为小，属于第三代抗抑郁新药。盐酸帕罗西汀通过抑制脑神经元5-HT再摄取而发挥药效，选择性比三环类抗抑郁药（TCAs）、氟西汀、舍曲林强，且极少通过其他神经递质起作用。对组胺H1受体、肾上腺素α或β受体、多巴胺D2受体的亲合力低，盐酸帕罗西汀对脑中NE受体不起作用，提示该药镇静作用很小，对认知过程或精神运动功能的损害也很小，对胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于TCAs，短期或长期治疗对血液学、生物化学和泌尿系统无特异改变。   

制备^[1]

由于帕罗西汀巨大的国内外市场需求，其合成方法在全球备受关注，研究开发其简便、高效、经济的制备方法是十分活跃的课题。 帕罗西汀的合成方法很多， 经典的方法如α,β-烯酮的钯催化α-芳基化、手性铱催化剂催化的烯丙位不对称烃基化、手性钌催化剂催化的潜手性酰亚胺的氢化去对称化、α,β-不饱和酰胺的氮杂双重 Michael 加成、不对称有机催化的丙二酸酯与肉桂醛的共轭加成、钯催化的芳基重氮氟硼酸盐与α,β-不饱和酯的 Heck 反应、磺酰乙酰胺与α,β-不饱和酯的共轭加成反应等。

陈佳等报道了以（-）-trans-4-（4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶2为原料，在与对甲苯磺酰氯酯化反应时加入盐酸三甲胺做催化剂提高了反应收率，和芝麻酚发生醚化反应时采用溴化四丁基铵做催化剂碱性条件下合成N-甲基帕罗西汀4，将其水解得到目标化合物1，收率为66%，HPLC检测含量大于99%，产品经1H-NMR和13C-NMR确定结构，具体合成路线见图1，该合成路线具有步骤简捷，反应条件温和，后处理简单，产率高等特点，易实现工业化。

药理作用^[2]

本品为选择性中枢神经5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。对其他递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小。

药代动力学^[2]

本品口服易吸收，不受抗酸药物或食物的影响，口服30mg，血药浓度达峰时间为6.3小时，峰浓度为17.6ng/ml，T1/2为24小时，表观分布容积为3～28L/kg。血浆蛋白结合率为95%。7～14日内达稳态血浆浓度，并迅速分布到各组织器官。在肝脏代谢，约2%以原型由尿排出，其余以代谢产物形式从尿中排出，小部分从粪便排泄。

临床应用和适应症^[2]

本品适用于抑郁症。亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑障碍。

用法用量^[2]

口服治疗抑郁症，一次20mg，一日1次。治疗强迫症，开始剂量一日20mg，依病情逐渐以每周增加10mg为阶梯递增，治疗剂量范围为一日20-60mg，一日一次。治疗惊恐障碍与社交焦虑障碍，治疗惊恐障碍：初始剂量为每日10mg。治疗社交恐怖症/社交焦虑症：一般剂量为每日20mg。依病情逐渐以每周增加10mg为阶梯递增，治疗剂量范围为一日20-50mg，一日一次。

不良反应^[2]

可有胃肠道不适，如恶心、厌食、腹泻等。亦可出现头痛、不安、无力、嗜睡、失眠、头晕等。少见不良反应有过敏性皮疹及性功能减退。然停药可见撤药综合症，如失眠、焦虑、恶心、出汗、眩晕或感觉异常等。

药物相互作用^[2]

（1）本品与色氨酸合用，可造成高血清素综合征，表现为躁动、不安及胃肠道症状。重者可出现肌张力增高、高热或意识障碍。

（2）服用本品的患者应避免饮酒。

（3）服用本品前后2周内不能使用单胺氧化酶抑制剂，在停用单胺氧化酶抑制剂2周后，开始服用本药时应慎重，剂量应逐渐增加。

（4）本品和锂盐合用时应慎重。

（5）与苯妥英钠及其他抗惊厥药合用时，会降低本药的血浓度。

（6）本品与华法令合用，可导致出血增加。

（7）本品与三环类抗抑郁药阿米替林、丙咪嗪合用，可使后者的血浓度增高。

注意事项^[2]

（1）闭角型青光眼、癫痫病、肝肾功能不全等患者慎用或减少用量。

（2）出现转向躁狂发作倾向时应立即停药。

（3）用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

主要参考资料

[1]陈佳,唐田,王彦青.盐酸帕罗西汀的合成[J].中国医药指南,2011,9(19):233-234. [2] 盐酸帕罗西汀片说明书