帕罗西汀的应用与合成

帕罗西汀由葛兰素史克公司研制开发并于1991年欧洲上市，临床应用是其盐酸盐。别名：帕克罗塞，赛乐特等。帕罗西汀用于治疗轻重型抑郁症和强迫症等精神疾病。临床效果比三环类和单胺氧化酶抑制剂类强，毒副作用较小。因此，在临床上应用越来越普遍，属于世界三大抗抑郁药之一。

帕罗西汀对α或β肾上腺素受体、组织胺 H1受体、多巴胺D2和5-HT2 受体亲和力均很小。帕罗西汀对认知过程或精神运动功能的损害也很小，对脑中去甲肾上腺素组织受体不起作用。在服用超过正常范围的剂量，帕罗西汀比三环类抗抑郁药心脏毒性小得多。在毒理学考察时，相比较其他抗抑郁药，帕罗西汀的应用剂量范围较大，安全性比较大，对患者发生毒性的可能性要小。

帕罗西汀的合成方法

美国专利US 4007196 公开了通过N-甲基帕罗西汀脱甲基化形成帕罗西汀的方法，简单的说，首先经帕罗西汀苯氨基甲酸酯中间体得到帕罗西汀苯氨基甲酸酯，随后在合适的溶剂中将帕罗西汀苯基氨基甲酸酯水解成帕罗西汀。具体方式如下：通过N-甲基帕罗西汀与氯甲酸苯酯在二氯甲烷中在0℃-5℃下反应形成帕罗西汀苯基氨基甲酸酯。反应后的溶液用NaOH和HCl水溶液洗涤并蒸发。获得固体混合物，将其悬浮在苯中，过滤并再次蒸发。将蒸发残余物与甲基溶纤剂（2-甲氧基乙醇）中的固体KOH一起回流4小时。将获得的帕罗西汀溶液蒸发，从而将蒸发后的残余物进行水/苯萃取，并将帕罗西汀作为马来酸盐从苯层中分离出来。

欧洲专利EP 152273 公开了一种类似的方法，其中从甲苯中的 N-甲基化前体制备帕罗西汀类似物的苯基氨基甲酸酯，通过从乙醇中重结晶分离和纯化，并且固体苯基氨基甲酸酯产物通过固体水解成所需的帕罗西汀类似物KOH 在 2-甲氧基乙醇中回流 2-4 小时。通过向反应混合物中加入水和甲苯的混合物并除去水层，从反应混合物中除去剩余的KOH和水溶性副产物。甲苯层含有所需产物。

然而上述方法的共同缺点是使用 2-甲氧基乙醇会产生不需要的酯交换中间体，该中间体水解缓慢并且留下难以从水解产物中除去的残留物。目前有研究提出可消除或减少使用液-固悬浮反应系统的需要的方法，在工业规模上以易于控制、稳健和可再现的方式进行。具体如下：将N-甲基帕罗西汀溶解在甲苯中，并在搅拌下将氯甲酸苯酯加入所得溶液中。如果N-甲基帕罗西汀含有水，例如结晶水，有利的是在加入氯甲酸苯酯之前除去水，例如通过共沸蒸馏。反应温度可以从接近环境温度到混合物的沸点不等；后者是首选。可以有利地加入少量碱，该碱优选是有机胺。反应的副产物是氯甲烷，它在反应温度下呈气态并从反应混合物中释放出来。因此，反应容器可以配备任何合适的设备来捕集释放的氯甲烷，例如洗涤器。反应后，反应混合物可有利地在升高的温度下保持加热，例如在回流下保持0.5-3小时以除去任何氯甲烷。反应的完成度可以通过任何合适的分析方法检查，例如通过使用N-甲基帕罗西汀和帕罗西汀苯基氨基甲酸酯的参考样品的薄层色谱法。可以通过例如用活性炭或硅胶搅拌来进一步纯化反应混合物以除去剩余的试剂和副产物，并且还可以进行干燥。然后将获得的帕罗西汀苯基氨基甲酸酯溶液用于碱水解即可得到最终产物帕罗西汀。

参考文献

[1]周孝森. 帕罗西汀中间体的合成工艺研究[D].浙江工业大学,2016.