帕罗西汀的制备

背景及概述^[1][2]

帕罗西汀，(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-(甲二氧基)苯氧基]甲基]-哌啶。本品是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，常用剂量时，对其他递质无明显影响。通过阻止5-HT的再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。帕罗西汀通过抑制脑神经原5-TH再摄取而发挥药效，选择性较氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪强。对胆碱能、组胺或肾上腺能受体的亲合力低，抗胆碱性、心血管不良反应小于三环类抗抑郁剂。无认知功能或精神运动性障碍。短期或长期治疗血液学、生物化学和泌尿系统参数，无特殊的改变。

帕罗西汀

应用^[3]

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。帕罗西汀(Paroxetine)是一种苯基哌啶衍生物，分子式为C19H20FNO3，具体结构如图1所示。是SSRI，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。常用剂量时，除微弱地抑制NA和DA的再摄取外，对其他递质无明显影响。口服后可完全吸收，生物利用度50％，食物或药物均不影响其吸收。主要经肝脏代谢，生成尿苷酸化合物，其中部分代谢经CYP2D6介导。最后经肾脏排出体外，小部分经胆汁分泌从粪便排出。帕罗西汀的有效血药浓度参考区间为：20.0～65.0ng/mL，实验室警戒浓度为120ng/mL。常见不良反应有轻度口干、恶心、厌食、便秘、头疼、震颤、乏力、失眠和性功能障碍。偶见神经性水肿、荨麻疹、体位性低血压。罕见锥体外系反应的报道。

制备^[2]

步骤一：在三口瓶中加入N-甲基帕罗西汀20g、甲苯200ml，室温下缓慢滴加氯甲酸乙烯酯9.4g和甲苯20ml的混合液，滴完后80℃反应6小时TLC(二氯甲烷：甲醇＝5:1)监控直到反应完全，向反应液中加入200ml水，搅拌、分层，保留有机层，水层用100ml甲苯提取一次，合并有机层，分别用200ml水洗涤三次。取有机层减压浓缩，得油状物22.2g，收率95％。

步骤二：在三口瓶中加入步骤一得到的油状物20g，甲苯200ml，氢氧化钾6g，80℃反应24小时，TLC监控至反应完全(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5:1)，加水分层，收集有机层，水层用100ml甲苯提取一次，合并有机层，分别用200ml洗涤三次，取有机层搅拌下加入浓，有大量淡黄色晶体析出，抽滤、干燥得淡黄色帕罗西汀粗品18g，收率95％。

步骤三：将帕罗西汀粗品18g加入三口瓶中，加入180ml的丙酮。升温66℃，加入2％的活性炭，回流脱色30分钟。抽滤，滤液搅拌降温至0℃，抽滤、干燥得帕罗西汀成品16.5g。

主要参考资料

[1] 喻东山, & 余琳. (2005). 帕罗西汀的精神科应用. 临床荟萃, 20(11), 659-660.

[2] 李华芳, & 顾牛范. (1994). 抗抑郁新药：帕罗西汀. 上海精神医学, 006(004), 235-238.

[3] 王新法, 吴焕, & 娄涛. (2011). 帕罗西汀合用喹硫平治疗双重抑郁症的随机开放试验. 中国心理卫生杂志.