曲前列尼尔的药理作用

发布日期:2020/10/23 9:04:34

背景及概述^[1]

曲前列尼尔( treprostinil) 是一个稳定的前列环素类似物。PAH 临床研究中，皮下、静脉和吸入给药均表现出良好的有效性和安全性。其中，皮下和静脉制剂( 曲前列尼尔注射液；商品名: Remodulin；生产商: 联合治药公司；规格: 每瓶 20，50，100，200 mg) 已于2002 年 5 月获美国 FDA 批准，用于治疗PAH，以改善活动耐量；其吸入制剂( 曲前列尼尔吸入溶液；商品名: Tyvaso；生产商: 联合治药公司；规格: 每瓶1.74 mg) 也于同年通过美国 FDA 批准。曲前列尼尔缓释片( 商品名: Orenitram；生产商: 联合治药公司；规格: 每片0.125，0.25，1，2.5 mg) 也于2013 年 12 月 20日被美国 FDA 批准用于治疗 PAH。曲前列尼尔的相对分子质量为 390.52，化学式为C23H34O5，结构式见图 1。

药理作用^[1]

该药能产生类似前列环素( PGI2 ) 的效果，包括肺血管和循环血管扩张，抑制血小板聚集和抑制平滑肌细胞增生。在体内，前列环素可对抗血栓烷A2( TXA2)，在 PAH 患者中，前列环素合成减少，TXA2 的浓度升高，导致血管收缩，内皮细胞增生和血小板激活。前列环素通过与前列环素受体(PGI2， PGE2，PGE4，PGD2) 等结合产生生物学效应。在肺血管组织，前列环素与这些受体结合后促进环磷酸腺苷( cAMP) 的生成，使Ca ⁺ -K⁺通道开放，细胞膜超极化，最终使血管扩张。在人类胚胎肾脏细胞表达的前列环素受体中，曲前列尼尔与PGI2， PGE2，PGD2 受体有高度亲和力，而与促血管收缩受体亲和力低。目前也认为曲前列尼尔的血管舒张和抗细胞增生作用由过氧化物酶体增殖物活化受体介导。

药动学^[1]

皮下注射曲前列尼尔的生物利用度为100%，吸入给药18和36μg 的生物利用度分别为 64% 和72%，口服则为17%。McSwain等研究显示皮下给药 10～125ng·kg^-1·min^-1，10h后达稳态血药浓度，血药浓度为14.9～18.248pg·mL^-1。PAH 患者每次吸入曲前列尼尔 9 喷( 54μg)，qid 后药物峰浓度(Cmax) 为1015.3 pg·mL^-1，药时曲线下面积( AUC) 为 993.6 h·pg·mL。口服曲前列尼尔 12 h 后达稳态血药浓度。

曲前列尼尔主要经细胞色素 P450 还原酶 2C8(CYP2C8) 代谢，CYP2C9 为次要代谢途径。研究显示该药与CYP2C8，CYP2C9 诱导剂利福平合用后，Cmax降低 17%，AUC 降低 29%，与CYP2C8 抑制剂吉非贝齐合用，Cmax和 AUC 增加 100%。曲前列尼尔与西地那非、波生坦间无相互作用。曲前列尼尔消除半衰期约 4 h，主要排泄途径为尿液(79% )。肝功能不全患者消除减少80%，而肾功能不全患者口服该药后暴露量并未增加，透析可减少该药 50% 的暴露量。

不良反应^[2]

PAH 患者使用前列环素类似物治疗后可出现四肢及颌部疼痛、腹泻、头痛、恶性、面部潮红、眩晕等不良反应。静脉注射曲前列尼尔有潜在的威胁生命的并发症，包括血行感染、败血症和血栓，这可能与中心静脉导管置留有关。较依前列醇、静脉注射曲前列尼尔有更多的革兰阴性菌血行感染的报道。

Rich 等发现，使用稀释后的曲前列尼尔治疗，革兰阴性菌血行感染率低于普通生理盐水。目前认为，在依据导管监护指南和使用专用稀释液的情况下，静脉曲前列尼尔治疗革兰阴性菌血行感染率并不会增加。皮下注射曲前列尼尔的治疗中，85% 的患者出现注射部位疼痛及反应( 药物组为85%，安慰剂组为27%；P ＜ 0．000 1) ，其他常见不良反应包括腹泻、颌痛、血管扩张和水肿( P = 0．002)。Simonneau 等的研究中，8% 的患者无法忍受注射部位疼痛，而安慰剂为 1% 。

然而，注射部位管理技术的提高( 如干导管植入，局部或全身使用镇痛药等) 能够改善这些反应的严重程度。注射部位反应并非呈剂量依赖性，而随着剂量增加发生率降低。曲前列尼尔吸入治疗中，咳嗽为最常见的不良反应。TRIUMPH-I 研究中，54% 患者出现咳嗽，安慰剂为 39% ( P ＜ 0. 05)，但由于咳嗽而终止治疗的病例较罕见(7例) 。在 TＲIUMPH-I 的开放研究中，有 53% 患者出现咳嗽。Bourge 等评估吸入伊洛前列素转换为曲前列尼尔的安全性，73 例患者中有 74% 在 18 d 内成功转换为曲前列尼尔目标剂量。整个转换过程中耐受性良好，未出现失代偿的情况。最常见的不良反应为咳嗽(74% )，头痛( 44% ) 和恶心( 30% )。在 FREEDOM-C中，口服曲前列尼尔最常见的不良反应为头痛 (86%)、恶心 ( 64% )、腹泻( 61% ) 、面部潮红( 49% )、呕吐( 43% ) 和颌痛( 43% )。由于不良反应而终止治疗的有头痛(7%)、恶心( 6% )、腹泻( 4% ) 和呕吐 ( 4% ) 。在FREEDOM-C2 中，最常见不良反应包括头痛(71%) 、腹泻(55%) 、恶心( 46% )、面部潮红(35% ) 和颌痛( 25% ) 。