黄曲霉毒素b1有什么样的危害

【概述】

黄曲霉毒素b1(aflatoxinB1,AFB1)是二氢呋喃氧杂萘邻酮的衍生物，含有一个双呋喃环和一个氧杂萘邻酮(香豆素)。黄曲霉毒素B1是已知的化学物质中致癌性最强的一种。且具有强烈致癌性,主要诱发肝癌。

【理化性质】

黄曲霉毒素难溶于水、己烷、乙醚和石油醚，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙腈和二甲基甲酰胺等有机溶剂，在水中的溶解度还不到10mg/kg。一般在中性溶液中较稳定，但在强酸性溶液中稍有分解，在pH9-10的强碱黄曲霉毒素B1溶液中分解迅速分解成几乎无毒的盐，易被碱或强氧化剂破坏。其纯品为无色结晶，耐高温，分解温度为268℃，紫外线对低浓度黄曲霉毒素有一定的破坏性，但不能改变其内部结构，当外部的反应条件去除，又能恢复到原来状态，所以，紫外线对其影响是可逆的。在自然条件下，食品中污染的黄曲霉毒素稳定性很强。受到黄曲霉毒素B1重污染的稻谷，室温下自然存放可长达20多年而不分解。

【吸收与代谢】

黄曲霉毒素B1是造成食物污染最多的物质，可以引发人类、畜禽类、鱼类等各种动物的肝癌。AFB1是主要的间接致癌物，在经过体内代谢转化后便能发挥致癌性，AFB1在体内致癌性主要分为两大途径：直接致癌和间接转化致癌。直接致癌性主要体现在，在人或动物无意摄取外界含有AFB1食物后，AFB1在体内会被肠道系统直接吸收，主要是被十二指肠吸收，未被吸收的部分会随排泄系统排出体外。而留在体内的部分主要危害器官是肝脏、肾脏、肠膜系统等。

间接致癌主要体现在，被体内器官吸收的AFB1在经过体内的细胞内质网微粒体混合功能氧化酶系代谢，在微粒体混合功能氧化酶系的作用下AFB1发生脱甲基、羟化及环氧化反应可以转化为其多种同系物，如AFM1、AFP1、AF1和黄曲霉毒醇。这些物质中，只有AFB1和AFM1能与体内的酶相结合，其于三种都会以尿液形式排除体外，而留下的AFB1和AFM1可以形成AFB1-8，9-环氧化物和AFM1-8，9-环氧化物。这些环氧化物可以经体内的II相酶作用，经过相应代谢过程，形成AFB1-硫醇尿酸，最终也是经过排尿顺利排出体外；而别外一部分与蛋白形成AFB1白蛋白结合物，存留在血液中，也可以与DNA结合成相应AFB1结合核酸，从而激发人体肝癌因子，而起到致癌性质。AFB1如果不经常性摄入的话，在体内蓄积很慢，经过体内呼吸、尿、大便等排泄，很容易排出，从而减少伤害。 AFB1在生物体内代谢比较复杂，一般来说大部分在肝脏代谢，在肠道部位吸收。食物中的AFB1约50%在十二指肠被吸收。未被吸收的AFB1通过粪便排出体外且不会对机体造成特别大的损害。吸收的AFB1主要分布在肝脏，再者是肾脏，并且有少量以游离的AFB1及其水溶性代谢产物形式分布在肠系膜静脉。AFB1在体内的代谢过程见图1。

图1为黄曲霉毒素代谢

AFB1在肝脏内通过体内I相药物代谢酶(细胞色素P450氧化酶CYP450超家族成员，如CYP1A2、CYP3A4、CYP2A6等)发生羟化、脱甲基等代谢反应生成多种代谢产物，如黄曲霉毒素醇、AFP1、AFQ1和AFM1，后三者是无活性的，可直接通过尿液排出体外或以葡萄糖醛酸的形式通过粪便中排出体外，而黄曲霉毒素醇又可以被氧化为AFB1。AFB1和AFM1可在细胞色素P450氧化酶系作用下发生环氧化反应生成能与细胞大分子(DNA或蛋白)结合的终致癌物，即AFB1-8,9-环氧化物、AFM1-8,9-环氧化物。其中AFB1-8,9-环氧化物的形成及其与DNA、RNA或蛋白质的共价结合，在急慢性中毒中起关键作用。高致癌活性的环氧化物可被机体Ⅱ相酶，如谷胱甘肽硫转移酶（GST)、尿苷二磷酸-葡糖醛酸基转移酶或磺基转移酶等部分代谢。其中经谷胱甘肽转硫酶(GST)作用，可使AFB1-8,9-环氧化物与谷胱甘肽结合，最终以AFB1-硫醇尿酸(AFB1-NAC)形式经尿排出体外；与此同时AFB1-8,9-环氧化物破坏DNA上的N7鸟嘌呤位置的G:C碱基对，形成AFB1-N7-鸟嘌呤加合物，引起癌变，AFB1-8,9-环氧化物与白蛋白作用形成AFB1-白蛋白加合物，分布在血液中。

【致毒机理】

黄曲霉毒素在体内的吸收、排泄均较快。如果不是持续性摄入，当摄入量相对较少的含有AFB1食物时，大约经过10天左右，都会被各种排泄系统排出体外。若摄入量过大，会引起AFB1急性中毒、肝损伤。AFB1是目前已知具有较强的三致物物质：致突变性、致癌、致畸性。AFB1主要危害人和动物的肝脏、肾脏。中毒症状主要反应在肝细胞病变、肝坏死、肝癌的各种症状。在给体内的各种胃肠系统吸收转化，经过各种酶作用脱甲基、环氧化、羟化等反应，转化成AFB1的各种同系物，如AFM1、AFM2、AFP1、AFQ等。而这些转化后的物质能与体内的各种蛋白或酶结合，影响或改变蛋的性质，干扰正常的蛋白机理，从而引起细胞的癌变。另外，AFB1及其体内转化后的AFM1对体内的核酸物质也造成很大的危害，能影响并改变体内的DNA、RNA合成，从而达到改变体内正常遗传的正常活动。当AFB1进入机体，形成AFB1-N7一鸟嘌呤结合物，此外，形成AFB1-赖氨酸结合物残留于血液中。这两种物质是AFB1在体致毒性的主要物质。在黄曲霉毒素高发区，一般都是各种肝癌的高发区，就是对AFB1高致癌性的一个有力说明。

【致癌机理】

AFB1是目前最强的致癌化学物质之一，其致癌范围特别广，如家禽、家畜、各种灵长类等。可诱发多种癌如肝癌肾癌、泪腺癌、直肠癌、小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎。其致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。AFB1诱发肝组织ras癌基因突变，ras癌基因突变引起P21表达增加，肝癌发生率明显增高。黄曲霉毒素也可导致P53基因发生突变，突变型P53基因可失去抑癌活性，并获得癌基因的性质，导致形成肿瘤。另据研究表明，中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的一些地区，P53突变多见，而北美、欧洲、中东和日本等研究极少发现P53突变，提示人对环境中的黄曲霉毒素致癌作用存在遗传易感性。

【生物合成】

AFB1合成的过程为：乙酰CoA（acetateCoA）→己酰CoA（hexanoylCoA）→聚酮（plolyketide，PK）→诺素罗瑞尼克酸（norsolorinicacid，NOR）→奥弗兰提素（averantin，AVN）→5ˊ-羟奥佛兰提素（5-hydroxy-averantin，HAVN）→氧奥弗兰提素（oxoaverantin，OAVN）→奥弗尼红素（averufin，AVF）→杂色半缩醛乙酸（versiconalhemiacetalacetate，VHA）→versiconal（VAL）→杂色曲霉素B（versicolorinB，VERB）→杂色曲霉素A（versicolorinA，VERA）→双甲基杂色曲霉素（demethylsterigmatocystin，DMST）→杂色曲霉素（sterigmatocystin，ST）→O-甲基杂色曲霉素（O-methylsterigmatocystin，OMST）→AFB1。

【危害】　

1.对动物健康的影响

（1）降低动物生长发育 动物饲料中污染有黄曲毒素，会降低和破坏原料或饲料中的营养，若毒素含量过大，也会导致动物的采食量下降。体内的黄曲霉毒素能降低某些胰酶的活性，影响酶及某些激素的合成，引起吸收和代谢障碍，造成动物消化不良、食欲减退、贫血、体重减轻和生长发育受阻等。黄曲霉毒素可引起肝脏和血清中脂类水平上升，血液中总蛋白质、胆固醇和尿素氮的减少。

（2）对免疫功能的影响 所有动物都会利用各种条件保护自身免受各种细菌、病毒，真菌、寄生虫和其他外来因素的侵害，确保自身健康。这种防御能力要求动物体自身有一套完整且有效的免疫系统来实现。AFB1影响体液免疫和细胞免疫，降低血清中蛋白和抗体水平，减弱吞噬细胞的能力，使机体对病原微生物抵抗力下降，免疫失败。

（3）对动物生产繁殖能力的影响 家禽的生殖机能受黄曲霉毒素危害很明显。肉种禽的饲粮被黄曲霉毒素污染，公禽睾丸生殖上皮发生明显病变，睾丸萎缩变轻，少精，引起繁殖能力和受精率下降等。当日粮中AFB1含量为lmg/kg时，母鸡蛋重小、受精率与蛋孵化率受到影响，生殖器官组织脂肪变性并伴随炎性细胞浸润。

（4）致癌和致畸作用 黄曲霉毒素B1因其致畸、致癌作用，被国际权威组织归为人类的1级致癌物。研究发现AFB1进入体内使癌细胞中的P53基因发生突变，科学证明该基因能发挥抑癌作用参与细胞调节，而P53基因突变会改变其蛋白空间结构，丧失辅助特异DNA片段的修复能力，严重情况下还会促进细胞发生癌变。

2.对人类健康的危害 黄曲霉毒素一方面直接影响动物机体健康，同时会转移到畜禽产品（肉、奶、蛋）中，通过食物链威胁人类健康。人的黄曲霉毒素急性中毒往往发展为急性肝炎、胆管增生，肝细胞坏死、肝充血出血，这通常与误食了被黄曲霉毒素污染的食品有关。一般还会出现典型变化如黄疸、发烧、食欲减退、厌食和腹泻，严重者肝脾肿大，肝区疼痛，黏膜黄染，肝功能异常等中毒性症状，也可出现痉挛，昏迷危险状况。若少量多次摄入黄曲霉毒素后，会造成人生长受阻，食物利用率降低，肝损伤，肝衰，长期则会形成乙肝甚至肝癌、胃癌、肠癌等。在人体内AFB1主要发生去甲基化和环氧化等代谢过程，代谢产物同样具有毒性、致癌和致突变作用。黄曲霉毒素是人类原发性肝癌、胃癌和肺癌等的诱因之一。

3.对经济的影响 黄曲霉毒素对农业经济的影响是全人类共同面临的全球性问题。据联合国粮农组织（FAO）统计，全球每年有25%的谷物受真菌毒素的污染，而黄曲霉毒素的危害最严重。我们国家多种农产品及其制品受黄曲霉毒素污染严重，其中主要有花生和玉米及其加工制成饲料。世界卫生组织（WHO）对食品中AFT的含量做出了相应的限定标准，其中黄曲霉毒素B1、G1、B2、G2这4种的总检出量不超过15μg/kg。

【去除方法】

1.物理化学方法 利用微波辅助碱法在一定的条件下降解稻米粉中黄曲霉毒素可以达到98.5%。在一定的条件下通入臭氧就能去除AFB1的装置，其花生水分含量为5%时脱毒率达到65.88%。

2.生物降解方法 黄曲霉毒素生物降解,是指微生物在代谢过程中产生的某些物质将AFB1毒性基团破坏，使其AFB1在生物体内不能进行有效的合成。研究表明乳酸菌，芽孢杆菌等均可以降解AFB1，其中乳酸菌主要是靠粘附作用降低AFB1含量，但此种作用是可逆的，不适合实际生产上应用。

【主要参考资料】

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[3]姜亚乐. 降解黄曲霉毒素B_1枯草芽孢杆菌的筛选及其功能研究[D].河南农业大学,2016.

[4]蔡敏. 黄曲霉毒素B_1抗体的制备及其胶体金检测试纸条的研制[D].集美大学,2014.