4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺的检测与应用研究

发布日期:2025/2/27 9:57:29

简述

4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺（4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)thiazol-2-amine）的分子式为C₁₇H₂₃ClN₄S₂，分子量为382.97，是抗真菌药物泊沙康唑杂质化合物。常温常压下，4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺表现为白色至类白色粉末，其结构中含有的噻唑环是一类重要的含氮硫原子的五元芳杂环，因其特殊的结构使得噻唑核作为一个活泼的药效基团被广泛应用于药物化学和药物设计。特别是在抗菌领域，越来越多的噻唑类药物被用于临床，应对细菌感染，如头孢地尼，阿巴芬净等等[1]。

4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺.jpg

检测方法

文献报道了一种泊沙康唑杂质检测方法，解决了现有技术中均需要通过多种检测方法相结合达到检测杂质的目的，导致检测方法十分复杂，检测结果也不一定准确的问题。该方法主要包括如下步骤：（1）分别取不同的杂质和泊沙康唑溶解于流动相中配置成终浓度为0.1～0.2mg/mL的对照品溶液，将对照品溶液进行高效液相色谱仪检测，生成不同杂质情况下的对照品图谱，将图谱曲线进行合并制成对照图谱；（2）将待测样品溶于流动相中得到与对照品溶液相同浓度的待测溶液，在相同高效液相色谱仪检测条件下检测生成待测样品图谱，采用待测样品图谱与对照图谱对比即可得到4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺等杂质的种类和含量。上述方法具有检测更加简单，效果更加显著等优点[2]。

应用

阿伐曲泊帕（avatrombopag）是一种口服第2代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），被批准用于治疗难治性或对其他治疗反应不足的成人慢性原发免疫性血小板减少症（cITP），以及择期行侵入性检查或手术的成人慢性肝病（CLD）相关性血小板减少症，在治疗化疗引起的血小板减少症（CIT）方面被授予孤儿药资格。Ⅲ期临床研究数据表明，阿伐曲泊帕在此3种适应证中的安全性及耐受性良好[3]。本篇我们介绍的4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺是合成该药物的重要中间体，具体地，以6-羟基烟酸为原料合成5,6-二氯烟酸；以异烟酸为原料合成4-哌啶甲酸乙酯；以无水哌嗪为原料合成1-环己基哌嗪，而后利用这些模块构建得到关键中间体5-氯-6-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸和4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺，最后再进行缩合得到阿伐曲泊帕。上述工艺路线条件温和，可操作强，整体收率达到48.8%，此外，所得到的化合物及中间体都进行质谱，核磁等表征，其波谱数据与化合物结构吻合[4]。