5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸的合成

介绍

5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸的化学式为C11H9NO3，外观为白色固体粉末。分子结构中含有恶唑环状结构和羧基官能团。

图一 5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸

合成

向5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸甲酯（0.853g，3.69mmol）的甲醇（12mL）溶液中加入2N NaOH（8mL），将反应溶液在环境温度下搅拌60小时。用水稀释溶液，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。重结晶（己烷/乙酸乙酯）得到白色固体5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸（0.540g，72%收率）[1]。

图二 5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸的合成

将化合物5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羧酸叔丁酯（186mg，0.718mmol）溶解在三氟乙酸（5mL）中，并在室温下搅拌溶液4小时。在真空下蒸发所得溶液以去除三氟乙酸。加入二氯甲烷，将溶液再蒸馏两次。将残渣溶解在乙醚中，通过加入石油醚进行再结晶。通过过滤分离白色结晶化合物YD-014，并在真空下干燥。将母液浓缩，通过柱色谱法纯化，用1%体积的冰醋酸在石油醚-乙酸乙酯（3:1）中洗脱，得到白色固体5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸。结晶化合物的总重量为115mg（79%收率）[2]。

图三 5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸的合成2

将乙酰乙酸乙酯（0.18 mol，1.2当量）溶解在MeOH（50mL）中，在0℃下加入NaOH（0.18 mol/1.2当量），搅拌混合物30分钟。逐滴加入N-羟基苯甲酰氯类似物苯并氢氧酰氯（0.15 mol，1当量，用50 mL MeOH稀释），然后在室温下搅拌反应2小时。向上述混合物中加入氢氧化钠（50%v/v水溶液），再回流2小时。将反应冷却至室温，减压蒸发甲醇。用6N HCl将残余物调节至pH=2。通过过滤收集形成的沉淀物。通过从甲醇中重结晶纯化该固体，得到白色固体化合物5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸（产率32%-86%）[3]。

图四 5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸的合成3

参考文献

[1]Current Patent Assignee: VERTEX PHARMACEUTICALS - US2003/149051, 2003, A1.

[2]Current Patent Assignee: VERSITECH - WO2011/15037, 2011, A1.Location in patent: Page/Page column 41; 51.

[3]Chen, Siyuan; Liu, Yao; Wang, Zhe; Qi, Chengcheng; Yu, Yanzhen; Xu, Lei; Hou, Tingjun; Sheng, Rong[European Journal of Medicinal Chemistry, 2024, vol. 268, art. no. 116227].