瑞德西韦杂质2的制备与氨解反应

瑞德西韦杂质2，英文名为Remdesivir impurity2，常温常压下为白色至类白色固体粉末，是药物分子瑞德西韦的合成过程中一种杂质对照物，在该类药物分子的生产，纯化领域中有一定的应用。

理化性质

瑞德西韦杂质2结构中活性氨基单元具有显著的亲核性，可在碱性条件下和常见的酰氯类物质等发生缩合反应得到相应的酰胺衍生物。瑞德西韦杂质2的氰基单元可在强碱性物质的作用下发生水解反应得到相应的酰胺衍生物。

制备方法

图1 瑞德西韦杂质2的制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将Boc保护胺悬浮液（132 mg, 0.2 mmol）与三氟乙酸（136.5 mg, 1.2 mmol）溶解在干燥的二氯甲烷（5 mL）中混合。将所得的反应混合物在室温下搅拌反应3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节混合物的pH值至7。把混合物中的有机层和水层进行分开。然后用二氯甲烷 （5ml）萃取水相，然后用盐水（5ml）洗涤混合的有机相。用无水硫酸钠干燥所得的有机相。将有机相过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩蒸发至干燥。用3:1的石油醚-乙酸乙酯混合物（60-90℃）在硅胶上进行柱层析纯化，得到产物瑞德西韦杂质2。[1]

氨解反应

在甲醇中溶解瑞德西韦杂质2（0.20 g, 0.36 mmol， 1.00当量），盐酸羟胺（0.12 g, 1.80 mmol， 5.00当量）。然后将所得的反应混合物在60°C的油浴中加热反应大约8小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后用冷水（40.0 mL）稀释反应混合物并用乙酸乙酯（3 × 20.0 mL）萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩处理。所得的剩余物通过硅胶柱色谱法提纯即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Xu, Chao; et al, European Journal of Organic Chemistry (2023), 26(24), e202300197.

[2] Poudel, Tej Narayan; et al, Journal of Organic Chemistry (2022), 87(21), 14452-14462.