[1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯的合成

发布日期:2025/3/4 9:24:37

介绍

[1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯的化学式为C24H25FN4O5，外观为白色粉末。分子结构以嘧啶环为核心，具体为1,6-二氢嘧啶环，其中第6位被氧代（=O）取代，形成6-氧代-1,6-二氢嘧啶结构。取代基有1-甲基乙基（即异丙基，-CH(CH₃)₂）、氨基甲酸苄酯（-NH-CO-O-苯基），嘧啶环的5位被羟基（-OH）取代，嘧啶环的1位被甲基（-CH₃）取代，嘧啶环的2位被一个复杂的取代基取代，嘧啶环的4位被一个酰胺基团取代，该酰胺基团进一步连接到一个4-氟苄基（4-氟苯甲基，-CH₂-C₆H₄-F）。

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图一 [1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯

合成

在4°C下，向2-（2-（（苄氧基）羰基）氨基）丙-2-基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸酯（1.4 kg）的乙醇（14 L）浆液中缓慢加入4-氟苄胺（1.05 kg），持续15分钟，其中在加入前1摩尔当量的胺时观察到放热至9°C。浆液变得非常稠，需要剧烈搅拌。在2小时内将反应物加热至720℃，并在此温度下保持1小时45分钟。溶液在45°C时变得非常粘稠，在500°C时观察到轻微放热，之后浆料缓慢释放，在72°C下1小时后变得均匀。反应结束时的HPLC样品测定（HPLC方法类似于上述步骤4中使用的方法）显示，ν-甲基嘧啶酮的含量低于0.5 A%。然后将反应冷却至60℃，在30分钟内加入乙酸（0.55L），接着在30分钟内加上水（6.7L），然后加入晶种（3.Og）以引发结晶。在60℃下30分钟后，在30分钟内加入更多的水（7.3 L），并将反应混合物冷却至环境温度过夜。13小时后，温度为200℃，此时过滤反应混合物，用50%水/乙醇（2 x 4 L）洗涤浆料。将固体在真空/N2流下在过滤罐上干燥至恒重，得到白色固体产物[1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯（1.59kg；90%校正收率）[1]。

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图二 [1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯的合成

在20-250℃下，将NMP（每克2-1.73 mL）装入装有机械顶置搅拌器、热电偶探头和冷凝器的夹套玻璃反应器中。然后将化合物2（1eq.）、Mg（OH）2（2eqs.）、Me3SO+I-（2eq.）和水（0.6eq.）依次加入反应器中，同时将温度保持在20-250C，之后通过氮气在300C下通过搅拌混合物的顶部空间5分钟对所得混合物进行脱气。脱气完成后，断开反应烧瓶的氮源，反应通过冷凝器排放到氮气中。然后在1.5小时内将混合物加热至97°C，当温度达到97°C时，观察到放热，导致温度升至约1090C。将混合物在97-1020C下保持5小时。然后将混合物冷却至26°C，加入脱气甲醇（每克2-1.73 mL），然后加入5 N HCl水溶液（每克2中-0.86 mL）。然后将混合物陈化30分钟，之后加入NaHSO4水溶液（0-03当量）。然后加入化合物3的晶种。（注：结晶会在没有晶种的情况下发生，但晶种提供了一种更可靠的晶体生长方法。）将混合物在36-400C5下老化1小时，然后加入脱气的5N HCl水溶液（每克2 0.86mL）。将混合物冷却至100℃，加入NaHSθ3水溶液（0.03当量），将混合物逐渐冷却至100°C，然后过滤浆料，用1:1甲醇：水混合物洗涤所得滤饼。在氮气流下将白色粒状结晶产物干燥至恒重，得到化合物[1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯（HPLC测定纯度为99重量%），总收率为89%（经纯度校正）[2]。

[1-[4-[[(4-氟苄基)氨基]羰基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯的合成2.png